記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

The current coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic that is caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has a significant threat to public health. Although vaccines based on the mRNA of the SARS-CoV-2 spike protein have been developed to induce both cellular and humoral immunity against SARS-CoV-2, there have been some concerns raised about their high cost, particularly in developing countries. In the present study, we aim to identify an immunogenic peptide in the SARS-CoV-2 spike protein to activate cellular immunity, particularly CD4+ helper T lymphocytes (Th cells), which are a commander of immune system. SARS-CoV-2 spike protein-derived peptides Spike448-477 and Spike489-513(N501Y)-specific CD4+ Th cell lines were generated by repetitive stimulation of healthy donor-derived CD4+T-cells with each peptide. Their HLA-restrictions were addressed by using blocking antibodies against HLA and HLA-transfected L-cells. The epitopes of Spike448-477-specific CD4+ Th cell lines were defined using a series of 7-14-mer overlapping truncated peptides and alanine-substituted epitope peptides. To address responsiveness of these CD4+ Th cell lines to several SARS-CoV-2 variants, we stimulated the CD4+ Th cell lines with mutated peptides. We addressed whether these identified peptides were useful for monitoring T-cell-based immune responses in vaccinated donors using the IFN-γ ELISpot assay. The Spike448-477 peptide was found to be a promiscuous peptide presented by HLA- DRB1*08:02, DR53, and DPB1*02:02. Although HLA-DPB1*02:02-restricted CD4+ Th cells did not response to some peptides with the L452R and L452Q mutations, the other CD4+ Th cells were not affected by any mutant peptides. We developed two tetramers to detect HLA-DRB1*08:02/Spike449-463- and Spike449-463(L452R/Y453F)-recognizing CD4+ Th cells. Spike489-513(N501Y) peptide was also a promiscuously presented to HLA-DRB1*09:01 and DRB1*15:02. The T-cell responses specific to both peptides Spike448-477 and Spike489-513 were detected in PBMCs after vaccinations. In addition, we observed that the Spike448-477 peptide activated both CD8+ T-cells and CD4+ Th cells in individuals receiving mRNA vaccines. SARS-CoV-2 spike protein-derived peptides, Spike448-477 and Spike489-513, include several epitopes that are presented by multiple HLA-class II alleles to activate CD4+ Th cells, which are considered useful for monitoring the establishment of acquired immunity after vaccination.

DOI： 10.1016/j.heliyon.2023.e20192

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

Abstract

Recent studies have shown that activation of the cGAS‐STING pathway is a key process in antitumor immune responses and various kinds of STING agonists have been developed for cancer immunotherapy. Despite promising preclinical studies, preliminary clinical results have shown only a modest effect of STING agonists. There is therefore a need to develop more effective treatment strategies. Based on previous observations that COX‐2 is frequently overexpressed not only in a variety of cancers but also in tumor myeloid cells and that it suppresses antitumor immunity and promotes tumor survival by producing PGE2, we investigated the antitumor effects of combination therapy with a STING agonist cGAMP and the selective COX‐2 inhibitor celecoxib in mouse models. Combination treatment with cGAMP and celecoxib inhibited tumor growth compared with either monotherapy, and the combination therapy induced both local and systemic antitumor immunity. cGAMP treatment decreased PD‐1 expression on tumor‐infiltrating T‐cells and enhanced T‐cell activation in tumor‐draining lymph nodes regardless of the presence of celecoxib. Meanwhile, although celecoxib treatment did not alter the frequency of CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ regulatory T‐cells, it enhanced the expression of costimulatory molecules and glycolysis‐associated genes in tumor‐infiltrating CD11b⁺Ly6G⁺ cells. Moreover, we also found that celecoxib decreased lactate efflux and increased the frequency of IFN‐γ‐ and TNF‐α‐producing CD8⁺ T‐cells in the tumor microenvironment. Taken together, our findings suggest that combined treatment with celecoxib may be an effective strategy to improve the antitumor efficacy of STING agonists.

DOI： 10.1002/ijc.34394

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/ijc.34394

掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

Abstract

Homeobox B7 (HOXB7) is a master regulatory gene that regulates cell proliferation and activates oncogenic pathways. Overexpression of HOXB7 correlates with aggressive behavior and poor prognosis in patients with cancer. However, the expression and role of HOXB7 in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remain unclear. In this study, we observed that most samples from patients with oropharyngeal cancer and HNSCC expressed HOXB7. As no direct inhibitor has been reported, we identified a potent peptide epitope to target HOXB7‐expressing tumors through immune cells. A novel HOXB7‐derived peptide epitope (HOXB7_8–25) elicited antigen‐specific and tumor‐reactive promiscuous CD4⁺ T cell responses. These CD4⁺ T cells produced γ‐interferon (IFN‐γ) and had the direct ability to kill tumors through granzyme B. Notably, downregulation of HOXB7 using siRNA enhanced human leukocyte antigen class II expression on tumor cells by decreasing the phosphorylation of MAPK. Mitogen‐activated protein kinase inhibition augmented IFN‐γ production by HOXB7‐reactive CD4⁺ T cell responses without decreasing the expression of HOXB7. These results suggest that combining HOXB7 peptide‐based vaccine with MAPK inhibitors could be an effective immunological strategy for cancer treatment.

DOI： 10.1111/cas.15619

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/cas.15619

担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

Abstract

Although neoantigens are one of the most favorable targets in cancer immunotherapy, it is less versatile and costly to apply neoantigen‐derived cancer vaccines to patients due to individual variation. It is, therefore, important to find highly immunogenic antigens between tumor‐specific or associated antigens that are shared among patients. Considering the cancer immunoediting theory, immunogenic tumor cells cannot survive in the early phase of tumor progression including two processes: elimination and equilibrium. We hypothesized that highly immunogenic molecules are allowed to be expressed in tumor cells after an immune suppressive tumor microenvironment was established, if these molecules contribute to tumor survival. In the current study, we focused on TWIST1 as a candidate for highly immunogenic antigens because it is upregulated in tumor cells under hypoxia and promotes tumor metastasis, which is observed in the late phase of tumor progression. We demonstrated that TWIST1 had an immunogenic peptide sequence TWIST1_140–162, which effectively activated TWIST1‐specific CD4⁺ T‐cells. In a short‐term culture system, we detected more TWIST1‐specific responses in breast cancer patients compared with in healthy donors. Vaccination with the TWIST1 peptide also showed efficient expansion of TWIST1‐reactive HTLs in humanized mice. These findings indicate that TWIST1 is a highly immunogenic shared antigen and a favorable target for cancer immunotherapy.

DOI： 10.1111/cas.15429

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/cas.15429

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Activation of STING signaling plays an important role in anti-tumor immunity, and we previously reported the anti-tumor effects of STING through accumulation of M1-like macrophages in tumor tissue treated with a STING agonist. However, myeloid cells express SIRPα, an inhibitory receptor for phagocytosis, and its receptor, CD47, is overexpressed in various cancer types. Based on our findings that breast cancer patients with highly expressed CD47 have poor survival, we evaluated the therapeutic efficacy and underlying mechanisms of combination therapy with the STING ligand cGAMP and an antagonistic antiCD47 mAb using E0771 mouse breast cancer cells. Anti-CD47 mAb monotherapy did not suppress tumor growth in our setting, whereas cGAMP and anti-CD47 mAb combination therapy inhibited tumor growth. The combination therapy enhanced phagocytosis of tumor cells and induced systemic anti-tumor immune responses, which rely on STING and type I IFN signaling. Taken together, our findings indicate that coadministration of cGAMP and an antagonistic anti-CD47 mAb may be promising for effective cancer immunotherapy.

DOI： 10.1084/jem.20200792

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Recent studies have revealed that tumor cells decrease their immunogenicity by epigenetically repressing the expression of highly immunogenic antigens to survive in immunocompetent hosts. We hypothesized that these epigenetically hidden "stealth" antigens should be favorable targets for cancer immunotherapy due to their high immunogenicity. To identify these stealth antigens, we treated human lung cell line A549 with DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine (5Aza) and its prodrug guadecitabine for 3 d in vitro and screened it using cDNA microarray analysis. We found that the gene encoding sperm equatorial segment protein 1 (SPESP1) was re-expressed in cell lines including solid tumors and leukemias treated with 5Aza, although SPESP1 was not detected in untreated tumor cell lines. Using normal human tissue cDNA panels, we demonstrated that SPESP1 was not detected in normal human tissue except for testis and placenta. Moreover, we found using immunohistochemistry SPESP1 re-expression in xenografts in BALB/c-nu/nu mice that received 5Aza treatment. To assess the antigenicity of SPESP1, we stimulated human CD4+ T-cells with a SPESP1-derived peptide designed using a computer algorithm. After repetitive stimulation, SPESP1-specific helper T-cells were obtained; these cells produced interferon-γ against HLA-matched tumor cell lines treated with 5Aza. We also detected SPESP1 expression in freshly collected tumor cells derived from patients with acute myeloid leukemia or lung cancer. In conclusion, SPESP1 can be classified as a stealth antigen, a molecule encoded by a gene that is epigenetically silenced in tumor cells but serves as a highly immunogenic antigen suitable for cancer immunotherapy.

DOI： 10.1111/cas.14973

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Identification of immunogenic tumor antigens, their corresponding T cell epitopes and the selection of effective adjuvants are prerequisites for developing effective cancer immunotherapies such as therapeutic vaccines. Murine double minute 2 (MDM2) is an E3 ubiquitin-protein ligase that negatively regulates tumor suppressor p53. Because MDM2 overexpression serves as a poor prognosis factor in various types of tumors, it would be beneficial to develop MDM2-targeted cancer vaccines. In this report, we identified an MDM2-derived peptide epitope (MDM232-46) that elicited antigen-specific and tumor-reactive CD4+ T cell responses. These CD4+ T cells directly killed tumor cells via granzyme B. MDM2 is expressed in head and neck cancer patients with poor prognosis, and the T cells that recognize this MDM2 peptide were present in these patients. Notably, Nutlin-3 (MDM2-p53 blocker), inhibited tumor cell proliferation, was shown to augment antitumor T cell responses by increasing MDM2 expression, HLA-class I and HLA-DR through class II transactivator (CIITA). These results suggest that the use of this MDM2 peptide as a therapeutic vaccine combined with MDM2 inhibitors could represent an effective immunologic strategy to treat cancer.

DOI： 10.1007/s00262-021-02940-5

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Placenta-specific 1 (PLAC1) is expressed primarily in placental trophoblasts but not in normal tissues and is a targetable candidate for cancer immunotherapy because it is a cancer testis antigen known to be up-regulated in various tumors. Although peptide epitopes capable of stimulating CD8 T cells have been previously described, there have been no reports of PLAC1 CD4 helper T lymphocyte (HTL) epitopes and the expression of this antigen in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Here, we show that PLAC1 is highly expressed in 74.5% of oropharyngeal and 51.9% of oral cavity tumors from HNSCC patients and in several HNSCC established cell lines. We also identified an HTL peptide epitope (PLAC131-50) capable of eliciting effective antigen-specific and tumor-reactive T cell responses. Notably, this peptide behaves as a promiscuous epitope capable of stimulating T cells in the context of more than one human leukocyte antigen (HLA)-DR allele and induces PLAC1-specific CD4 T cells that kill PLAC1-positive HNSCC cell lines in an HLA-DR-restricted manner. Furthermore, T-cells reactive to PLAC131-50 peptide were detected in the peripheral blood of HNSCC patients. These findings suggest that PLAC1 represents a potential target antigen for HTL based immunotherapy in HNSCC.

DOI： 10.1080/2162402X.2020.1856545

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Although cisplatin (CDDP) has been used as a major chemotherapeutic drug for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), its impact on T-cell functions is controversial. Therefore, we investigated the immunologic effects of CDDP and antitumor effects by combination therapy of CDDP with a ligand for stimulator of interferon genes, cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate (cGAMP). Direct impacts of CDDP on T-cell functions were addressed by comparing T-cell functions between human subjects treated and untreated with CDDP. The immune responses and the efficacy of combination therapy using CDDP and cGAMP were assessed using BALB/c mice inoculated with mouse squamous cell carcinoma (SCC) cell lines. CDDP inhibited T-cell proliferation in a dose-dependent manner. T-cell functions of CDDP-treated HNSCC patients were comparable to those of healthy donors and CDDP-untreated HNSCC patients. In the mice bearing SCC cell lines, combination therapy using CDDP and cGAMP enhanced the gene expressions of CXCL9 and CXCL10 in the tumor tissues and inhibited tumor growth. The antitumor effect was cancelled by anti-CXCR3 monoclonal antibody. These findings suggest that the combination therapy using CDDP and an immunomodulating drug like cGAMP would be a rational cancer immunotherapy for patients with HNSCC.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2019.11.107

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

BACKGROUND: Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) originates from squamous epithelium of the upper aerodigestive tract and is the most common malignancy in the head and neck region. Among HNSCCs, oropharynx squamous cell carcinoma (OSCC) has a unique profile and is associated with human papillomavirus infection. Recently, anti-programmed cell death-1 monoclonal antibody has yielded good clinical responses in recurrent and/or metastatic HNSCC patients. Therefore, programmed death-ligand 1 (PD-L1) may be a favorable target molecule for cancer immunotherapy. Although PD-L1-expressing malignant cells could be targeted by PD-L1-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes, it remains unclear whether CD4+ helper T lymphocytes (HTLs) recognize and kill tumor cells in a PD-L1-specific manner. METHODS: The expression levels of PD-L1 and HLA-DR were evaluated using immunohistochemical analyses. MHC class II-binding peptides for PD-L1 were designed based on computer algorithm analyses and added into in vitro culture of HTLs with antigen-presenting cells to evaluate their stimulatory activity. RESULTS: We found that seven of 24 cases of OSCC showed positive for both PD-L1 and HLA-DR and that PD-L1241-265 peptide efficiently activates HTLs, which showed not only cytokine production but also cytotoxicity against tumor cells in a PD-L1-dependent manner. Also, an adoptive transfer of the PD-L1-specific HTLs significantly inhibited growth of PD-L1-expressing human tumor cell lines in an immunodeficient mouse model. Importantly, T cell responses specific for the PD-L1241-265 peptide were detected in the HNSCC patients. CONCLUSIONS: The cancer immunotherapy targeting PD-L1 as a helper T-cell antigen would be a rational strategy for HNSCC patients.

DOI： 10.1186/s12967-019-1957-5

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Nasal natural killer/T-cell lymphoma (NNKTL) is closely associated with Epstein-Barr virus (EBV) and is characterized by poor prognosis, resulting from rapid progression of lesions in the affected organs. Recent data have shown that NNKTL is associated with the aberrant expression of cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) and its downstream target survivin, but little is known about the functional roles of CDK1 and survivin in NNKTL. In the current study, we show that knockdown of the EBV-encoded oncoprotein latent membrane protein 1 (LMP1) induces downregulation of CDK1 and survivin in NNKTL cells. Immunohistochemistry detected CDK1 and survivin expression in LMP1-positive cells of NNKTL biopsy specimens. Inhibition of CDK1 and survivin in NNKTL cells with several inhibitors led to a dose-dependent decrease in cell proliferation. In addition, the Sp1 inhibitor mithramycin, which can downregulate both CDK1 and survivin, significantly suppressed the growth of established NNKTL in a murine xenograft model. Our results suggest that LMP1 upregulation of CDK1 and survivin may be essential for NNKTL progression. Furthermore, targeting CDK1 and survivin with Sp1 inhibitors such as mithramycin may be an effective approach to treat NNKTL, which is considered to be a treatment-refractory lymphoma.

DOI： 10.1038/s41374-018-0182-9

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1080/2162402X.2018.1466771

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japan Society of Immunology and Allergology in Otolaryngology  

DOI： 10.5648/jjiao.36.15

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Nasal natural killer/T-cell lymphoma (NNKTL) is an aggressive neoplasm with poor therapeutic responses and prognosis. The programmed death-1/programmed death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) pathway plays an important role in immune evasion of tumor cells through T-cell exhaustion. The aim of the present study was to examine the expression of PD-L1 and PD-1 molecules in NNKTL. We detected the expression of PD-L1 in biopsy samples from all of the NNKTL patients studied. PD-L1 was found on both malignant cells and tumor-infiltrating macrophages, while PD-1-positive mononuclear cells infiltrated the tumor tissues in 36% of patients. Most significantly, soluble PD-L1 (sPD-L1) was present in sera of NNKTL patients at higher levels as compared to healthy individuals and the levels of serum sPD-L1 in patients positively correlated with the expression of PD-L1 in lymphoma cells of tumor tissues. In addition, the high-sPD-L1 group of patients showed significantly worse prognosis than the low-sPD-L1 group. Furthermore, we confirmed that membrane and soluble PD-L1 was expressed on the surface and in the culture supernatant, respectively, of NNKTL cell lines. The expression of PD-L1 was observed in tumor tissues and sera from a murine xenograft model inoculated with an NNKTL cell line. Our results suggest that sPD-L1 could be a prognostic predictor for NNKTL and open up the possibility of immunotherapy of this lymphoma using PD-1/PD-L1 axis inhibitors.

DOI： 10.1007/s00262-017-1987-x

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Stimulator of IFN genes (STING) spontaneously contributes to anti-tumor immunity by inducing type I interferons (IFNs) following sensing of tumor-derived genomic DNAs in the tumor-bearing host. Although direct injection of STING ligands such as cyclic diguanylate monophosphate (c-di-GMP) and cyclic [G(2',5')pA(3',5')p] (cGAMP) into the tumor microenvironment exerts anti-tumor effects through strong induction of type I IFNs and activation of innate and adaptive immunity, the precise events caused by STING in the tumor microenvironment remain to be elucidated. We describe here our finding that a CD45+ CD11bmid Ly6C+ cell subset transiently accumulated in mouse tumor microenvironment of 4T1 breast cancer, squamous cell carcinomas, CT26 colon cancer, or B16F10 melanoma tissue after intratumoral injection of cGAMP. The accumulated cells displayed a macrophage (M ) phenotype since the cells were positive for F4/80 and MHC class II and negative for Ly6G. Intratumoral cGAMP treatment did not induce Mφ accumulation in STING-deficient mice. Depletion of CD8+ T cell using anti-CD8 mAb impaired the anti-tumor effects of cGAMP treatment. Depletion of the Mφ using clodronate liposomes impaired the anti-tumor effects of cGAMP treatment. Functional analysis indicated that the STING-triggered tumor-migrating Mφ exhibited phagocytic activity, production of tumor necrosis factor alpha TNFα), and high expression levels of T cell-recruiting chemokines, Cxcl10 and Cxcl11, IFN-induced molecules, MX dynamin-like GTPase 1 (Mx1) and 2'-5' oligoadenylate synthetase-like 1 (Oasl1), nitric oxide synthase 2 (Nos2), and interferon beta 1 (Ifnb1). These results indicate that the STING-triggered tumor-migrating Mφ participate in the anti-tumor effects of STING-activating compounds.

DOI： 10.1007/s00262-017-1975-1

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1080/08923973.2017.1306867

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1158/2326-6066.CIR-16-0194

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Tumor immune escape has been a major problem for developing effective immunotherapy. The human leukocyte antigen G (HLA-G) is a non-classical MHC class I molecule whose primary function is to protect the fetus from the mother's immune system. While HLA-G is hardly found in normal adult tissues, various tumor cells are known to express it, aiding their escape from the immune system. Thus, HLA-G is an attractive immunotherapy target. CD4(+) helper T lymphocytes (HTLs) play an important role in the immune reaction against tumors by assisting in the generation and persistence of CD8(+) cytotoxic T lymphocytes (CTLs) or by displaying direct antitumor effects. We report here that HLA-G expression in breast cancer significantly correlates with a poor prognosis. Also, we describe that the MHC class II-binding peptide HLA-G26-40 was effective in eliciting tumor-reactive CD4(+) T cell responses. Furthermore, treatment with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine increased HLA-G expression in tumors and subsequently enhanced recognition by HLA-G26-40-specific HTLs. These findings predict that a combination immunotherapy targeting HLA-G together with a DNA methyltransferase inhibitor could be useful against some cancers.

DOI： 10.1080/2162402X.2016.1169356

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.2217/imt.15.103

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.jaci.2015.06.050

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

HER-3 expression has been reported to act as an important oncoprotein in head and neck squamous cell carcinoma. This protein is known to control tumor proliferation and acquisition of resistance by tumor cells towards EGFR inhibitors, therefore, development of a HER-3-targeted therapy is desirable. In this study, we found that HER-3 expression on tumor cells was increased after EGFR inhibition. To establish a novel therapeutic approach for HER-3-positive head and neck carcinoma, we identified a HER-3 helper epitope that could elicit effective helper T cell responses to the naturally processed HER-3-derived epitope presented in a HER-3 expressing tumors. This epitope induced potent cytolytic activity of CD4 T cells against such tumor cells. Moreover, pan HER-family tyrosine kinase inhibitor augmented the responses of HER-3-reactive CD4 T cells via upregulation of HLA-DR protein on the surface of tumor cells. Our results supports the validity of CD4 T cell-dependent HER-3-targeted therapy combined with a broad inhibitor of HER-family.

DOI： 10.1038/srep16280

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Nasal natural killer/T-cell lymphoma (NNKTL) is associated with Epstein-Barr virus and has a poor prognosis because of local invasion and/or multiple dissemination. Various chemokines play a role in tumor proliferation and invasion, and chemokine receptors including the C-C chemokine receptor 4 (CCR4) are recognized as potential targets for treating hematologic malignancies. The aim of the present study was to determine whether specific chemokines are produced by NNKTL. We compared chemokine expression patterns in culture supernatants of NNKTL cell lines with those of other lymphoma or leukemia cell lines using chemokine protein array and ELISA. Chemokine (C-C motif) ligand (CCL) 17 and CCL22 were highly produced by NNKTL cell lines as compared to the other cell lines. In addition, CCL17 and CCL22 were readily observed in the sera of NNKTL patients. The levels of these chemokines were significantly higher in patients than in healthy controls. Furthermore, we detected the expression of CCR4 (the receptor for CCL17 and CCL22) on the surface of NNKTL cell lines and in tissues of NNKTL patients. Anti-CCR4 monoclonal antibody (mAb) efficiently induced antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by natural killer cells against NNKTL cell lines. Our results suggest that CCL17 and CCL22 may be important factors in the development of NNKTL and open up the possibility of immunotherapy of this lymphoma using anti-CCR4 mAb.

DOI： 10.1007/s00262-015-1675-7

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.4161/2162402X.2014.976077

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Background: The expression of c-Met and its ligand HGF plays a critical role in cell proliferation and is involved in numerous malignancies. Because c-Met expression and its role in NK/T-cell lymphoma remain unclear, we studied the expression and function of c-Met in NK/T-cell lymphoma cells. In addition, we investigated the possibility that c-Met could function as a tumor-associated antigen for helper T lymphocytes (HTLs). Methods: We evaluated whether HGF and c-Met were expressed in NK/T-cell lymphoma and the capacity of predicted c-Met HTL epitopes to induce antitumor responses in vitro. In addition, c-Met inhibitor was evaluated for the ability to inhibit TGF-β production in tumor and subsequently increase HTL recognition. Results: c-Met and HGF were expressed in NK/T-cell lymphoma cell lines, nasal NK/T-cell lymphoma specimens and patient serum samples. Moreover, HGF was shown to promote NK/T cell lymphoma (NKTCL) proliferation in an autocrine manner. Furthermore, we have identified three novel c-Met HTL epitopes that were restricted by several HLA-DR molecules. Notably, peptide-induced HTL lines directly recognized and killed c-Met expressing NK/T-cell lymphomas and various epithelial solid tumors. The c-Met specific HTLs could also recognize dendritic cells (DCs) pulsed with c-Met expressing tumor cell lysates. In addition, we observed that c-Met inhibition augmented HTL recognition by decreasing TGF-β production by tumor cells. Lastly, autophagy partly regulated the HTL responses against tumors. Conclusions: We identified novel c-Met HTL epitopes that can elicit effective antitumor responses against tumors expressing c-Met. Our results provide the rationale of combining c-Met targeting therapy and immunotherapy for NKTCLs and epithelial tumors.

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00262-014-1533-z

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00262-012-1284-7

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1186/1479-5876-9-191

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：SPRINGER  

Aurora kinase A (Aurora-A) is a cell cycle-associated serine-threonine kinase that is overexpressed by various types of cancer and is highly associated with poor prognosis. Since the expression of Aurora-A in normal tissues has been shown to be significantly lower as compared to tumor cells, this protein is being considered as a potential tumor-associated antigen for developing immunotherapies. The goal in the present study was to identify CD4 helper T lymphocyte (HTL) epitopes for Aurora-A for the design of T cell-based immunotherapies against Aurora-A-expressing tumors. Synthetic peptides corresponding to potential HTL epitopes were identified from Aurora-A and used to stimulate CD4 T lymphocytes in vitro to generate antigen-specific HTL clones that were evaluated for antigen specificity, MHC restriction and for their ability to interact with Aurora-A-expressing tumor cells. The results show that two peptides (Aurora-A(161-175) and Aurora-A(233-247)) were effective in generating HTL responses that were restricted by more than one MHC class II allele (i.e., promiscuous responses). The CD4 HTL clones were able to directly recognize Aurora-A-expressing tumor cells in an antigen-specific and MHC class II-restricted manner and some of the clones displayed cytolytic activity toward Aurora-A + tumor cells. Both of these peptides were capable of stimulating in vitro T cell responses in patients with bladder cancer.

DOI： 10.1007/s00262-010-0826-0

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：SPRINGER  

Focal adhesion kinase (FAK) is a ubiquitously expressed non-receptor tyrosine kinase involved in cancer progression and metastasis that is found overexpressed in a large number of tumors such as breast, colon, prostate, melanoma, head and neck, lung and ovary. Thus, FAK could be an attractive tumor associated antigen (TAA) for developing immunotherapy against a broad type of malignancies. In this study, we determined whether predicted T cell epitopes from FAK would be able to induce anti-tumor immune cellular responses.
To validate FAK as a TAA recognized by CD4 helper T lymphocytes (HTL), we have combined the use of predictive peptide/MHC class II binding algorithms with in vitro vaccination of CD4 T lymphocytes from healthy individuals and melanoma patients.
Two synthetic peptides, FAK(143-157) and FAK(1,000-1,014), induced HTL responses that directly recognized FAK-expressing tumor cells and autologous dendritic cells pulsed with FAK-expressing tumor cell lysates in an HLA class II-restricted manner. Moreover, since the FAK peptides were recognized by melanoma patient's CD4 T cells, this is indicative that T cell precursors reactive with FAK already exist in peripheral blood of these patients.
Our results provide evidence that FAK functions as a TAA and describe peptide epitopes that may be used for designing T cell-based immunotherapy for FAK-expressing cancers, which could be used in combination with newly developed FAK inhibitors.

DOI： 10.1007/s00262-008-0608-0

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oxford University Press (OUP)  

Abstract

Myeloid DNAX activation protein 12 (DAP12)-associating lectin-1 (MDL-1), also known as C-type lectin domain family 5, member A, is a type II transmembrane protein belonging to the C-type lectin family and associates with DAP12 (also called KARAP or TYROBP). It has been reported that two isoforms of MDL-1—long form (MDL-1L) and short form (MDL-1S)—exist in mice. Previously, we observed the marked induction of MDL-1 mRNA expression during the pulmonary mycobacterial infection in mice. The data suggested that the MDL-1-expressing cells were involved in immune responses against mycobacterial infection; however, little is known about the function of MDL-1 as yet. In this study, we demonstrated the significant protein expression of MDL-1L and MDL-1S in mouse neutrophils and macrophages. MDL-1L was highly glycosylated by N-linked glycan and sialic acid. Interestingly, the expression pattern of MDL-1 was different between neutrophils and macrophages. MDL-1 expression was notably induced during the differentiation of the mouse myeloid cell line 32Dcl3 into neutrophils. Additionally, we observed that MDL-1 stimulation induced a significant amount of RANTES and macrophage-derived chemokine production in 32Dcl3 cells in cooperation with signaling through TLR. MDL-1 stimulation also up-regulated CD11b expression and maintained cell survival. Our findings indicate that MDL-1, therefore, plays an important role in immune defense as a result of an innate immunity, which involves neutrophils and macrophages.

DOI： 10.1189/jlb.0508329

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s10875-008-9189-0

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担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) has oncogenic potential and is expressed in many EBV-associated malignancies. Although LMP1 is regarded as a potential tumor-associated antigen for immunotherapy and several LMP1-specific MHC class I-restricted CTL epitopes have been reported, little is known regarding MHC class II-restricted CD4 helper T-lymphocyte (HTL) epitopes for LMP1. The goal of the present studies was to determine whether MHC class II-restricted CD4 T-cell responses could be induced against the LMP1 antigen and to evaluate the antitumor effect of these responses. We have combined the use of a predictive MHC class II binding peptide algorithm with in vitro vaccination of CD4 T cells using candidate peptides to identify naturally processed epitopes derived from LMP1 that elicit immune responses against EBV-expressing tumor cells. Peptide IMP1(159-175) was effective in inducing HTL responses that were restricted by HLA-DR9, HLA-DR53, or HLA-DR15, indicating that this peptide behaves as a promiscuous T-cell epitope. Moreover, LMP1(159-175)-reactive HTL clones directly recognized EBV lymphoblastoid B cells, EBV-infected natural killer (NK)/T-lymphoma cells and naturally processed antigen in the form of LMP1+ tumor cell lysates presented by autologous dendritic cells. Because the newly identified epitope LMP1(159-175) overlaps with an HLA-A2-restricted CTL epitope (LMP1(159-167)), this peptide might have the ability to induce simultaneous CTL and HTL responses against LMP1. Overall, our data should be relevant for the design and optimization of T-cell epitope-based immunotherapy against various EBV-associated malignancies, including NK/T cell lymphomas.

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-07-3212

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.4049/jimmunol.178.2.1189

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1158/1078-0432.CCR-06-0384

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：American Association for Cancer Research (AACR)  

Abstract

Purpose: Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma is associated with EBV and has distinct clinical and histologic features. However, little is known about its genetic features. In this study, we examined the genes expressed by SNK-6 and SNT-8 cells, which were established from nasal NK/T-cell lymphomas, and found that interleukin (IL)-9 was specifically expressed in these two cell lines.

Experimental Design: cDNA array was used to examine the genes expressed by SNK-6 and SNT-8 cells. Expression of IL-9 and IL-9 receptor was investigated by reverse transcription-PCR, ELISA, and flow cytometry. Cell growth was assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay. Immunohistologic staining and ELISA were used to examine IL-9 expression in biopsies and sera from patients, respectively.

Results: In cDNA array, expression of IL-9 mRNA was much higher in SNK-6 and SNT-8 cells than in NK-92 cells from non-nasal NK-cell lymphoma and peripheral blood mononuclear cells from healthy volunteers. Furthermore, IL-9 was specifically expressed by SNK-6 and SNT-8 cells but not by other NK-cell, NK-like T-cell, and T-cell lymphoma/leukemia cell lines. IL-9 receptor was also expressed on the surfaces of SNK-6 and SNT-8 cells. An IL-9-neutralizing antibody inhibited the growth of these two cell lines, whereas recombinant human IL-9 enhanced their growth. Most significantly, IL-9 was present in biopsies and sera from patients with this lymphoma.

Conclusions: These results suggest that IL-9 plays an important role in nasal NK/T-cell lymphoma possibly via an autocrine mechanism.

DOI： 10.1158/1078-0432.ccr-05-1426

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1158/1078-0432.CCR-04-2238

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.M312766200

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1210/jc.2003-032036

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記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：WILEY  

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記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：WILEY  

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記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：WILEY  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：（一財）バイオインダストリー協会  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：医歯薬出版株式会社  

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記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：WILEY  

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記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：WILEY  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：科学評論社  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：科学評論社  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：科学評論社  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：科学評論社  

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記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：科学評論社  

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記述言語：英語   出版者・発行元：AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

The six-transmembrane epithelial antigen of prostate (STEAP) protein is an attractive candidate for T cell-based immunotherapy because it is overexpressed in prostate cancer and various other tumor types. Several peptide epitopes capable of stimulating CTLs that killed STEAP-expressing tumor cells have been described. Our goal was the identification of helper T lymphocyte (HTL) epitopes of STEAP for the optimization of T cell-based immunotherapies against STEAP-expressing malignancies. Candidate HTL epitopes for STEAP were predicted using in silico algorithms for HLA class II-binding peptides and were tested for their ability to elicit HTL responses by in vitro peptide vaccination of CD4 T lymphocytes from healthy individuals and prostate cancer patients. Two peptides (STEAP(102-116) and STEAP(192-206)) were effective in stimulating in vitro antitumor HTL responses in both normal individuals and prostate cancer patients. Notably, both STEAP HTL peptides behaved as promiscuous T-cell epitopes because they stimulated T cells in the context of more than one MHC class II allele. These newly described STEAP HTL epitopes could be of value for the design and optimization of T cell-based immunotherapy against STEAP-expressing tumors.

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-07-0304

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記述言語：英語   出版者・発行元：SPRINGER VERLAG  

The peptide motif of the HLA-DR53 (DRB4*0101) molecule, which is associated with autoimmune diseases including Vogt-Koyanagi-Harada's syndrome, was determined by peptide binding assay using human L plastin p581-595 peptide and its substituted analogues. L plastin p581-595 peptide is one of the naturally processed peptides bound to HLA-DR9/DR53 (DRB1*0901/DRB4*0101) molecules. The binding affinity of each peptide to the HLA-DR53 molecule was measured by fluorescence intensity of biotinylated peptides to L cell transfectants expressing HLA-DR53 molecules, followed by treatment with avidin-fluorescence. Binding of biotinylated peptides to HLA-DR53 molecules was not inhibited by all single-alanine-substituted nonbiotinylated peptides, indicating that the replaced position was important for binding to the HLA-DR53 moleule. The inhibitory motif is considered to be an HLA-DR53-specific binding motif, composed of a positively charged residue (Kj at position 1, a hydrophobic residue (T) at position 4, positively charged residue (R or K) at position 8 or 9, and another hydrophobic residue (Ij at position 10. This predicted motif is different from the binding motifs of other HLA-DR molecules. binding peptides in combination with functional analyses, by alignment of sequenced endogeneous peptides, and by the use of an M13 display library (Rammensee et al. 1995; Hammer rt al. 1993, 1993). No sequence information has been reported for naturally occurring HLA-DR53 (DRB4*0101)-associated peptides partly because their expression on the cell surface is relatively low for sequencing endogeneous self-peptides (Kinouchi et al. 1995). Et has been shown that HLA-DR53 is positively associated with Vogt-Koyanagi-Harada's Syndrome in Japanese subjects (Moriuchi et at. 1979). The identification of a peptide motif for HLA-DR53 may help in understanding the mechanisms of this disease. We have previously reported that naturally processed peptides bound to HLA-DR9/DR53 molecules (Futaki et al. 1995). In this report, we determined the peptide which could bind to the HLA-DR53 molecule and we identified a putative HLA-DR53-specific binding motif by a peptide binding assay using L-cell transfectants expressing HLA-DR molecules.

DOI： 10.1007/s002510050138

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記述言語：英語   出版者・発行元：BLACKWELL SCIENCE PUBL INC CAMBRIDGE  

Fas antigen is a cell membrane protein that has been suggested to mediate apoptosis. Using SV40-transformed human keratinocytes, we investigated the Fas-antigen-dependent apoptotic process. The expression of Fas antigen mRNA was markedly induced by interferon-gamma (IFN-gamma) treatment (500 U/ml). After IFN-gamma treatment in the presence of anti-Fas monoclonal antibody, apoptosis was induced, as detected by the formation of nucleosome-sized fragments of DNA and morphologically by apoptotic cells with round homogeneous nuclear beads detected by acridine orange staining, The apoptotic SV40-transformed keratinocytes were analyzed quantitatively by enzyme-linked immunosorbent assay using antihistone and peroxidase-conjugated anti-DNA antibodies to detect cell death. The IFN-gamma- and anti-Fas antibody-dependent apoptosis was observed by 3 h, and the maximal response was observed by 12 h. The induction of apoptosis was significantly augmented by treatment with 10 ng/ml 12-o-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA). TPA alone had no effect on either Fas antigen expression or on the apoptotic process. Other protein kinase C activators (1-oleoyl-2-acetylglycerol and mezerein) also stimulated IFN-gamma-dependent apoptosis, whereas 4-o-methyl phorbol myristate acetate, a very weak protein kinase C activator, had only a slight effect. The TPA-induced augmentation of apoptosis was inhibited by the protein kinase C inhibitor, 1-(5-isoquinoline-sulfonyl)-2-methyl piperazine dihydrochloride (H-7). However, H-7 inhibited only the TPA-induced augmentation of apoptosis; the basal IFN-gamma- and anti-Fas-dependent apoptosis remained in the presence of H-7. Northern blot analysis revealed that C-jun mRNA was induced by IFN-gamma plus anti-Fas antibody treatment as well as by TPA treatment; the addition of IFN-gamma atone to the incubation medium had no effect on the expression of c-jun mRNA, These results indicate that IFN-gamma induces a Fas-antigen-dependent apoptotic process in SV40-transformed keratinocytes and that TPA augments the process through the activation of protein kinase C.

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記述言語：英語   出版者・発行元：JAPANESE CANCER ASSOCIATION  

Naturally processed self-peptides bound to human histocompatibility leukocyte antigens (HLA) class I molecules of human hepatocellular carcinoma tissues (HLA-A2.1, -B44, -B13) in vivo were isolated for sequence analysis. Acid-eluted peptides were subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatographic separation and single-fraction sequencing was performed by Edman degradation. The peptides were found to be octamers or nonamers and they were derived from the processing of intracellular proteins. Three independent sequences were obtained from HLA-A2.1 molecules. One of the peptides showed sequence homology to the hepatitis B virus (HBV) pre-S protein, one to aldehyde dehydrogenase, and the other to no known protein. Two independent sequences were obtained from HLA-B44, B13 molecules: one showed sequence homology to the human c-abl protein, the other showed no homology to any known protein. A synthetic biotinylated peptide based on the HBV pre-S peptide sequence was confirmed to bind to HLA-A2.1 gene-transfected L cells. These data suggested that peptides potentially recognized by cytotoxic T cells can bind to HLA class I molecules on tumor cells in vivo.

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記述言語：英語   出版者・発行元：SPRINGER VERLAG  

Involucrin is one of the precursor proteins of keratinocyte cornified envelope that is formed beneath the inner surface of the cell membrane during terminal differentiation. Although involucrin is specifically expressed in the upper squamous cells of the epidermis, the precise regulatory mechanism of involucrin gene expression remains unknown. Transcriptional enhancer factor 1 (TEF-1), which binds to SV40 enhancer, is a nuclear protein expressed in various types of cells including keratinocytes. Immunohistochemical study has revealed that TEF-1 protein is highly expressed on the basal cell layer of the epidermis. To examine the possible regulatory mechanism of involucrin gene expression by TEF-1 protein, we analysed involucrin promoter activity of the INV-CAT vector, which was constructed by connecting the 5' upstream region of the involucrin gene (-801 bp upstream from the transcription start site and downstream including the untranslated first exon) to the chloramphenicol acetyltransferase (CAT) reporter gene. The INV-CAT vector was transfected to SV30-transformed human keratinocytes (SVHK). Cotransfection of the TEF-1 expression vector significantly repressed INV-CAT promoter activity in a dose-dependent manner. The repression was also observed by transfection of the GAL4-TEF-1 vector, which was constructed by replacement of the TEF-1 DNA binding domain by the GAL4 activator domain. This suggests that TEF-1-induced repression is due to interference/squelching of a limiting transcriptional intermediary factor that is essential for involucrin expression. Analysis of the deleted INV-CAT vector suggested that the region from -599 to -495 of the involucrin gene, which contains two possible TEF-1 binding sites, was critical for the repression of the involucrin gene by TEF-1. By gel retardation analysis, the specific DNA binding of SVHK cell nuclear extracts and the recombinant TEF-1 protein was confirmed. TEF-1-dependent repression of involucrin gene expression might explain the suprabasal involucrin expression in the epidermis.

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記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）   出版者・発行元：SPRINGER VERLAG  

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記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）   出版者・発行元：SPRINGER VERLAG  

DOI： 10.1007/BF01246679

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PubMed

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開催年月日： 2023年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2023年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2023年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2023年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2023年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2023年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月 - 2022年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年7月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2022年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年11月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年9月 - 2021年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年9月 - 2021年10月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2021年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2021年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2021年7月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年6月 - 2021年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2021年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年10月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年9月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年9月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語  

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開催年月日： 2020年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2019年8月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：高知市  

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開催年月日： 2019年8月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：高知市  

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開催年月日： 2019年6月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京  

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開催年月日： 2019年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：東京  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2018年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年8月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年7月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2018年4月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2018年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年6月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2017年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2017年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2016年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2015年11月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年10月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年7月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：Sapporo  

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開催年月日： 2015年4月 - 2015年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年4月 - 2015年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2015年4月 - 2015年5月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

開催地：名古屋市  

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開催年月日： 2014年12月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：京都市  

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開催年月日： 2014年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2014年9月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：横浜市  

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開催年月日： 2014年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜市  

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開催年月日： 2014年9月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜市  

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開催年月日： 2014年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2014年7月 - 2014年8月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：愛媛市  

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開催年月日： 2014年7月 - 2014年8月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：愛媛市  

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開催年月日： 2014年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京都  

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開催年月日： 2014年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2014年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2014年5月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Pittsburgh  

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開催年月日： 2014年5月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Pittsburgh  

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開催年月日： 2014年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：広島市  

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開催年月日： 2014年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：広島市  

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開催年月日： 2014年4月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：San Diego  

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開催年月日： 2014年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：徳島市  

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開催年月日： 2014年1月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2014年1月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2014年1月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2013年4月

記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

開催地：Washington, DC  

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開催年月日： 2013年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2012年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2012年11月 - 2012年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：大阪市  

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開催年月日： 2012年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：旭川市  

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開催年月日： 2012年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京  

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開催年月日： 2012年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京  

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開催年月日： 2012年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：札幌市  

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開催年月日： 2012年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：滋賀  

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開催年月日： 2011年10月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2011年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2011年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2011年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2011年1月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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開催年月日： 2010年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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開催年月日： 2010年4月

記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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開催年月日： 2010年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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出願番号：2017-072183  出願日：2017年3月

出願国：特許協力条約より出願  

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出願番号：2016-041834  出願日：2016年3月

出願国：特許協力条約より出願  

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