2026/03/11 更新

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イリベ　ゲンタロウ
入部　玄太郎
IRIBE Gentaro
所属
医学部 医学科 基礎医学講座 生理学講座（自律機能分野）
外部リンク

学位

  • 博士（医学） （ オックスフォード大学（英国） ）

研究キーワード

  • mechano-electric coupling

  • 心臓力学

  • mechano-electric coupling

  • cardiac mechanics

研究分野

  • ライフサイエンス / 生理学

  • ライフサイエンス / 医療薬学

学歴

  • オックスフォード大学 (University of Oxford)   医科学研究科 (Medical Sciences Graduate School)

    - 2007年

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    国名： グレートブリテン・北アイルランド連合王国(英国)

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経歴

  • 旭川医科大学   生理学講座自律機能分野   教授

    2019年 - 現在

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  • 岡山大学医歯薬学総合研究科 准教授

    2016年 - 2019年

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  • Associate Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2016年

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  • 岡山大学医歯薬学総合研究科 講師

    2013年 - 2016年

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  • Senior Assistant Professor,Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences,Okayama University

    2013年 - 2016年

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所属学協会

  • 日本生理学会

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  • 日本生物物理学会

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  • 日本循環制御医学会

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  • 日本生体医工学会

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  • 米国生物物理学会（Biophysical Society）

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  • ヨーロッパ心臓病学会（European Society of Cardiology）

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委員歴

  • 日本生体医工学会   代議員  

    2015年   

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    団体区分：学協会

    日本生体医工学会

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  • 日本生理学会   評議員  

    2014年   

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    団体区分：学協会

    日本生理学会

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  • ヨーロッパ心臓病学会（European Society of Cardiology）   フェロー（FESC）  

    2009年   

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    団体区分：学協会

    ヨーロッパ心臓病学会（European Society of Cardiology）

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論文

  • Role of purinergic activation and TRPC3 channels in the Frank-Starling mechanism 査読

    Yumiko Chiba, Keiko Kaihara, Gentaro Iribe

    The Journal of Physiological Sciences   76 ( 1 )   100052 - 100052   2026年3月

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    担当区分：最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.jphyss.2025.100052

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  • Stretch‐induced reactive oxygen species contribute to the Frank–Starling mechanism 査読

    Keiko Kaihara, Hiroaki Kai, Yumiko Chiba, Keiji Naruse, Gentaro Iribe

    The Journal of Physiology   602 ( 18 )   4347 - 4362   2024年9月

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    担当区分：最終著者,　責任著者   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    Abstract

    Myocardial stretch physiologically activates NADPH oxidase 2 (NOX2) to increase reactive oxygen species (ROS) production. Although physiological low‐level ROS are known to be important as signalling molecules, the role of stretch‐induced ROS in the intact myocardium remains unclear. To address this, we investigated the effects of stretch‐induced ROS on myocardial cellular contractility and calcium transients in C57BL/6J and NOX2<sup>−/−</sup> mice. Axial stretch was applied to the isolated cardiomyocytes using a pair of carbon fibres attached to both cell ends to evaluate stretch‐induced modulation in the time course of the contraction curve and calcium transient, as well as to evaluate maximum cellular elastance, an index of cellular contractility, which is obtained from the end‐systolic force–length relationship. In NOX2<sup>−/−</sup> mice, the peak calcium transient was not altered by stretch, as that in wild‐type mice, but the lack of stretch‐induced ROS delayed the rise of calcium transients and reduced contractility. Our mathematical modelling studies suggest that the augmented activation of ryanodine receptors by stretch‐induced ROS causes a rapid and large increase in the calcium release flux, resulting in a faster rise in the calcium transient. The slight increase in the magnitude of calcium transients is offset by a decrease in sarcoplasmic reticulum calcium content as a result of ROS‐induced calcium leakage, but the faster rise in calcium transients still maintains higher contractility. In conclusion, a physiological role of stretch‐induced ROS is to increase contractility to counteract a given preload, that is, it contributes to the Frank–Starling law of the heart.image

    Key points

    Myocardial stretch increases the production of reactive oxygen species by NADPH oxidase 2.

    We used NADPH oxidase 2 knockout mice to elucidate the physiological role of stretch‐induced reactive oxygen species in the heart.

    We showed that stretch‐induced reactive oxygen species modulate the rising phase of calcium transients and increase myocardial contractility.

    A mathematical model simulation study demonstrated that rapid activation of ryanodine receptors by reactive oxygen species is important for increased contractility.

    This response is advantageous for the myocardium, which must contract against a given preload.

    DOI： 10.1113/jp284283

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  • Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through β-adrenoceptors 査読

    Sayaka Oda, Kazuhiro Nishiyama, Yuka Furumoto, Yohei Yamaguchi, Akiyuki Nishimura, Xiaokang Tang, Yuri Kato, Takuro Numaga-Tomita, Toshiyuki Kaneko, Supachoke Mangmool, Takuya Kuroda, Reishin Okubo, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Yoji Sato, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Ryu Nagata, Gentaro Iribe, Yasuo Mori, Motohiro Nishida

    Nature Communications   13 ( 1 )   2022年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    Baroreflex control of cardiac contraction (positive inotropy) through sympathetic nerve activation is important for cardiocirculatory homeostasis. Transient receptor potential canonical subfamily (TRPC) channels are responsible for α<sub>1</sub>-adrenoceptor (α<sub>1</sub>AR)-stimulated cation entry and their upregulation is associated with pathological cardiac remodeling. Whether TRPC channels participate in physiological pump functions remains unclear. We demonstrate that TRPC6-specific Zn<sup>2+</sup> influx potentiates β-adrenoceptor (βAR)-stimulated positive inotropy in rodent cardiomyocytes. Deletion of trpc6 impairs sympathetic nerve–activated positive inotropy but not chronotropy in mice. TRPC6-mediated Zn<sup>2+</sup> influx boosts α<sub>1</sub>AR-stimulated βAR/G<sub>s</sub>-dependent signaling in rat cardiomyocytes by inhibiting β-arrestin-mediated βAR internalization. Replacing two TRPC6-specific amino acids in the pore region with TRPC3 residues diminishes the α<sub>1</sub>AR-stimulated Zn<sup>2+</sup> influx and positive inotropic response. Pharmacological enhancement of TRPC6-mediated Zn<sup>2+</sup> influx prevents chronic heart failure progression in mice. Our data demonstrate that TRPC6-mediated Zn<sup>2+</sup> influx with α<sub>1</sub>AR stimulation enhances baroreflex-induced positive inotropy, which may be a new therapeutic strategy for chronic heart failure.

    DOI： 10.1038/s41467-022-34194-9

    PubMed

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    その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41467-022-34194-9

  • High hydrostatic pressure induces slow contraction in mouse cardiomyocytes. 査読 国際誌

    Yohei Yamaguchi, Masayoshi Nishiyama, Hiroaki Kai, Toshiyuki Kaneko, Keiko Kaihara, Gentaro Iribe, Akira Takai, Keiji Naruse, Masatoshi Morimatsu

    Biophysical journal   2022年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cardiomyocytes are contractile cells that regulate heart contraction. Ca2+ flux via Ca2+ channels activates actomyosin interactions, leading to cardiomyocyte contraction, which is modulated by physical factors (e.g., stretch, shear stress, and hydrostatic pressure). We evaluated the mechanism triggering slow contractions using a high-pressure microscope to characterize changes in cell morphology and intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) in mouse cardiomyocytes exposed to high hydrostatic pressures. We found that cardiomyocytes contracted slowly without an acute transient increase in [Ca2+]i, while a myosin ATPase inhibitor interrupted pressure-induced slow contractions. Furthermore, transmission electron microscopy showed that, although the sarcomere length was shortened upon the application of 20 MPa, this pressure did not collapse cellular structures such as the sarcolemma and sarcomeres. Our results suggest that pressure-induced slow contractions in cardiomyocytes are driven by the activation of actomyosin interactions without an acute transient increase in [Ca2+]i.

    DOI： 10.1016/j.bpj.2022.07.016

    PubMed

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  • Editorial: Mechano-Calcium, Mechano-Electric, and Mechano-Metabolic Feedback Loops: Contribution to the Myocardial Contraction in Health and Diseases

    Rémi Peyronnet, Olga Solovyova, Gentaro Iribe, Leonid B. Katsnelson

    Frontiers in Physiology   12   2021年4月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media SA  

    DOI： 10.3389/fphys.2021.676826

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  • Ischemia Enhances the Acute Stretch-Induced Increase in Calcium Spark Rate in Ventricular Myocytes 査読

    Breanne A. Cameron, Hiroaki Kai, Keiko Kaihara, Gentaro Iribe, T. Alexander Quinn

    Frontiers in Physiology   11   2020年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media S.A.  

    DOI： 10.3389/fphys.2020.00289

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  • The Effects of Mechanical Preload on Transmural Differences in Mechano-Calcium-Electric Feedback in Single Cardiomyocytes: Experiments and Mathematical Models 査読

    Anastasia Khokhlova, Pavel Konovalov, Gentaro Iribe, Olga Solovyova, Leonid Katsnelson

    Frontiers in Physiology   11   2020年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media S.A.  

    DOI： 10.3389/fphys.2020.00171

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  • L-type calcium channel modulates mechanosensitivity of the cardiomyocyte cell line H9c2. 査読 国際誌

    Ken Takahashi, Shogo Hayashi, Mari Miyajima, Marei Omori, Jing Wang, Keiko Kaihara, Masatoshi Morimatsu, Chen Wang, Jian Chen, Gentaro Iribe, Keiji Naruse, Masahiro Sokabe

    Cell calcium   79   68 - 74   2019年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The application of mechanical stimuli to cells often induce increases in intracellular calcium, affecting the regulation of a variety of cell functions. Although the mechanism of mechanotransduction-induced calcium increases has not been fully resolved, the involvement of mechanosensitive ion channels in the plasma membrane and the endoplasmic reticulum has been reported. Here, we demonstrate that voltage-gated L-type calcium channels play a critical role in the mechanosensitive calcium response in H9c2 rat cardiomyocytes. The intracellular calcium level in H9c2 cells increased in a reproducible dose-dependent manner in response to uniaxial stretching. The stretch-activated calcium response (SICR) completely disappeared in calcium-free medium, whereas thapsigargin and cyclopiazonic acid, inhibitors of sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase, partially reduced the SICR. These findings suggest that both calcium influx across the cell membrane and calcium release from the sarcoendoplasmic reticulum are involved in the SICR. Nifedipine, diltiazem, and verapamil, inhibitors of L-type calcium channels, reduced the SICR in a dose-dependent manner. Furthermore, small interfering RNA against the L-type calcium channel α1c subunit diminished the SICR dramatically. Nifedipine also diminished the mechanosensitivity of Langendorff-perfused rat heart. These results suggest that the SICR in H9c2 cardiomyocytes involves the activation of L-type calcium channels and subsequent calcium release from the sarcoendoplasmic reticulum.

    DOI： 10.1016/j.ceca.2019.02.008

    PubMed

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  • Transmural cellular heterogeneity in myocardial electromechanics 査読

    Anastasia Khokhlova, Nathalie Balakina-Vikulova, Leonid Katsnelson, Gentaro Iribe, Olga Solovyova

    Journal of Physiological Sciences   68 ( 4 )   387 - 413   2018年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Tokyo  

    DOI： 10.1007/s12576-017-0541-0

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  • TRPC3 participates in angiotensin II type 1 receptor-dependent stress-induced slow increase in intracellular Ca2+ concentration in mouse cardiomyocytes 査読

    Yohei Yamaguchi, Gentaro Iribe, Toshiyuki Kaneko, Ken Takahashi, Takuro Numaga-Tomita, Motohiro Nishida, Lutz Birnbaumer, Keiji Naruse

    Journal of Physiological Sciences   68 ( 2 )   153 - 164   2018年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Tokyo  

    DOI： 10.1007/s12576-016-0519-3

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  • The effects of load on transmural differences in contraction of isolated mouse ventricular cardiomyocytes 査読

    Anastasia Khokhlova, Gentaro Iribe, Leonid Katsnelson, Keiji Naruse, Olga Solovyova

    Journal of Molecular and Cellular Cardiology   114   276 - 287   2018年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Academic Press  

    DOI： 10.1016/j.yjmcc.2017.12.001

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  • Role of TRPC3 and TRPC6 channels in the myocardial response to stretch: Linking physiology and pathophysiology 査読

    Yohei Yamaguchi, Gentaro Iribe, Motohiro Nishida, Keiji Naruse

    Progress in Biophysics and Molecular Biology   130 ( Pt B )   264 - 272   2017年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Elsevier Ltd  

    DOI： 10.1016/j.pbiomolbio.2017.06.010

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  • Effects of simulated ischemia on the transmural differences in the Frank–Starling relationship in isolated mouse ventricular cardiomyocytes 査読

    Anastasia Khokhlova, Gentaro Iribe, Yohei Yamaguchi, Keiji Naruse, Olga Solovyova

    Progress in Biophysics and Molecular Biology   130 ( Pt B )   323 - 332   2017年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier Ltd  

    DOI： 10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.011

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  • Mechano-sensitivity of mitochondrial function in mouse cardiac myocytes 査読

    Gentaro Iribe, Keiko Kaihara, Yohei Yamaguchi, Michio Nakaya, Ryuji Inoue, Keiji Naruse

    Progress in Biophysics and Molecular Biology   130 ( Pt B )   315 - 322   2017年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier Ltd  

    DOI： 10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.015

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  • Uncovering the arrhythmogenic potential of TRPM4 activation in atrial-derived HL-1 cells using novel recording and numerical approaches 査読

    Yaopeng Hu, Yubin Duan, Ayako Takeuchi, Lin Hai-Kurahara, Jun Ichikawa, Keizo Hiraishi, Tomohiro Numata, Hiroki Ohara, Gentaro Iribe, Michio Nakaya, Masayuki X. Mori, Satoshi Matsuoka, Genshan Ma, Ryuji Inoue

    CARDIOVASCULAR RESEARCH   113 ( 10 )   1243 - 1255   2017年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/cvr/cvx117

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  • Cardiac myofibroblast engulfment of dead cells facilitates recovery after myocardial infarction 査読

    Michio Nakaya, Kenji Watari, Mitsuru Tajima, Takeo Nakaya, Shoichi Matsuda, Hiroki Ohara, Hiroaki Nishihara, Hiroshi Yamaguchi, Akiko Hashimoto, Mitsuho Nishida, Akiomi Nagasaka, Yuma Horii, Hiroki Ono, Gentaro Iribe, Ryuji Inoue, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Akira Tanaka, Masahiko Kuroda, Shigekazu Nagata, Hitoshi Kurose

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION   127 ( 1 )   383 - 401   2017年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1172/JCI83822

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  • Effects of Bepridil on Stretch-Activated BKca Channels and Stretch-Induced Extrasystoles in Isolated Chick Hearts 査読

    H. Jin, G. Iribe, K. Naruse

    PHYSIOLOGICAL RESEARCH   66 ( 3 )   459 - 465   2017年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Transmural Differences in Mechanical Properties of Isolated Subendocardial and Subepicardial Cardiomyocytes 査読

    A. D. Khokhlova, G. Iribe

    BULLETIN OF EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE   162 ( 1 )   48 - 50   2016年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s10517-016-3542-8

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  • 心筋の伸展刺激誘発性の活性酸素産生増加における呼吸鎖複合体の役割(Role of respiratory chain complexes in myocardial stretch-induced increase in reactive oxygen species)

    Kaihara Keiko, Naruse Keiji, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   66 ( Suppl.1 )   S97 - S97   2016年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Celsior preserves cardiac mechano-energetics better than University of Wisconsin solution by preventing oxidative stress 査読

    Takahiko Kiyooka, Yu Oshima, Waso Fujinaka, Gentaro Iribe, Juichiro Shimizu, Satoshi Mohri, Kazufumi Nakamura

    INTERACTIVE CARDIOVASCULAR AND THORACIC SURGERY   22 ( 2 )   168 - 175   2016年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/icvts/ivv324

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  • Effects of axial stretch on mitochondrial reactive oxygen species in cardiac myocytes 査読

    Gentaro Iribe, Keiko Kaihara, Keiji Naruse

    Transactions of Japanese Society for Medical and Biological Engineering   52   44   2014年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japan Soc. of Med. Electronics and Biol. Engineering  

    DOI： 10.11239/jsmbe.52.SY-44

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  • Load dependency in force-length relations in isolated single cardiomyocytes 査読

    Gentaro Iribe, Toshiyuki Kaneko, Yohei Yamaguchi, Keiji Naruse

    PROGRESS IN BIOPHYSICS & MOLECULAR BIOLOGY   115 ( 2-3 )   103 - 114   2014年8月

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  • Energy for Myocardial Ca2+ handling per beat increases with heart rate in excised cross-circulated canine heart 査読

    Takahiko Kiyooka, Yu Oshima, Waso Fujinaka, Gentaro Iribe, Satoshi Mohri, Juichiro Shimizu

    Tokai Journal of Experimental and Clinical Medicine   39 ( 1 )   51 - 58   2014年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Tokai University School of Medicine  

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  • Effects of Propofol on Left Ventricular Mechanoenergetics in the Excised Cross-circulated Canine Heart 査読

    Waso Fujinake, Juichiro Shimizu, Gentaro Iribe, Takeshi Imaoka, Yu Oshima, Takahiko Kiyooka, Kiyoshi Morita, Satoshi Mohri

    ACTA MEDICA OKAYAMA   66 ( 6 )   435 - 442   2012年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.18926/AMO/49039

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  • Aberrant Calcium Handling Inhibits Functional Maturation and Excitation in Factors-based Human Cardiomyocytes Differentiation 査読

    高橋 賢

    Journal of Cardiac Failure   18 ( 10 )   S146   2012年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.cardfail.2012.08.116

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  • Role of Sarcolemmal BKCa Channels in Stretch-Induced Extrasystoles in Isolated Chick Hearts 査読

    Gentaro Iribe, Honghua Jin, Keiji Naruse

    CIRCULATION JOURNAL   75 ( 11 )   2552 - 2558   2011年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1253/circj.CJ-11-0486

    Web of Science

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  • Minimum Information about a Cardiac Electrophysiology Experiment (MICEE): Standardised reporting for model reproducibility, interoperability, and data sharing 査読

    T. A. Quinn, S. Granite, M. A. Allessie, C. Antzelevitch, C. Bollensdorff, G. Bub, R. A. B. Burton, E. Cerbai, P. S. Chen, M. Delmar, D. DiFrancesco, Y. E. Earm, I. R. Efimov, M. Egger, E. Entcheva, M. Fink, R. Fischmeister, M. R. Franz, A. Garny, W. R. Giles, T. Hannes, S. E. Harding, P. J. Hunter, G. Iribe, J. Jalife, C. R. Johnson, R. S. Kass, I. Kodama, G. Koren, P. Lord, V. S. Markhasin, S. Matsuoka, A. D. McCulloch, G. R. Mirams, G. E. Morley, S. Nattel, D. Noble, S. P. Olesen, A. V. Panfilov, N. A. Trayanova, U. Ravens, S. Richard, D. S. Rosenbaum, Y. Rudy, F. Sachs, F. B. Sachse, D. A. Saint, U. Schotten, O. Solovyova, P. Taggart, L. Tung, A. Varro, P. G. Volders, K. Wang, J. N. Weiss, E. Wettwer, E. White, R. Wilders, R. L. Winslow, P. Kohl

    PROGRESS IN BIOPHYSICS & MOLECULAR BIOLOGY   107 ( 1 )   4 - 10   2011年10月

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  • Effects of axial stretch on sarcolemmal BKCa channels in post-hatch chick ventricular myocytes 査読

    Gentaro Iribe, Honghua Jin, Keiko Kaihara, Keiji Naruse

    EXPERIMENTAL PHYSIOLOGY   95 ( 6 )   699 - 711   2010年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1113/expphysiol.2009.051896

    Web of Science

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  • Axial Stretch of Rat Single Ventricular Cardiomyocytes Causes an Acute and Transient Increase in Ca2+ Spark Rate 査読

    Gentaro Iribe, Christopher W. Ward, Patrizia Camelliti, Christian Bollensdorff, Fleur Mason, Rebecca A. B. Burton, Alan Garny, Mary K. Morphew, Andreas Hoenger, W. Jonathan Lederer, Peter Kohl

    CIRCULATION RESEARCH   104 ( 6 )   787 - U141   2009年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.108.193334

    Web of Science

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  • Axial stretch enhances sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak and cellular Ca2+ reuptake in guinea pig ventricular myocytes: Experiments and models 査読

    Gentaro Iribe, Peter Kohl

    PROGRESS IN BIOPHYSICS & MOLECULAR BIOLOGY   97 ( 2-3 )   298 - 311   2008年6月

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  • Force-length relations in isolated intact cardiomyocytes subjected to dynamic changes in mechanical load 査読

    Gentaro Iribe, Michiel Helmes, Peter Kohl

    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY   292 ( 3 )   H1487 - H1497   2007年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/ajpheart.00909.2006

    Web of Science

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  • Modulatory effect of calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) on sarcoplasmic reticulum Ca2+ handling and interval-force relations: a modelling study 査読

    G Iribe, P Kohl, D Noble

    PHILOSOPHICAL TRANSACTIONS OF THE ROYAL SOCIETY A-MATHEMATICAL PHYSICAL AND ENGINEERING SCIENCES   364 ( 1842 )   1107 - 1133   2006年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1098/rsta.2006.1758

    Web of Science

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  • Celsior preserved cardiac mechanoenergetics better than popular solutions in canine hearts 査読

    Y Oshima, S Mohri, J Shimizu, G Iribe, T Imaoka, W Fujinaka, T Kiyooka, K Ishino, S Sano, F Kajiya, H Suga

    ANNALS OF THORACIC SURGERY   81 ( 2 )   658 - 664   2006年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.athoracsur.2005.07.067

    Web of Science

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  • Normal distribution of ventricular pressure-volume area of arrhythmic beats under atrial fibrillation in canine heart 査読

    S Mohri, J Shimizu, G Iribe, H Ito, T Morita, H Yamaguchi, S Sano, F Kajiya, H Suga

    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY   288 ( 4 )   H1740 - H1746   2005年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/ajpheart.00584.2004

    Web of Science

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  • Predictability of O-2 consumption from contractility and mechanical energy of absolute arrhythmic beats in canine heart 査読

    J Shimizu, S Mohri, G Iribe, H Ito, T Morita, H Yamaguchi, S Sano, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   55 ( 2 )   135 - 142   2005年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.R2099

    Web of Science

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  • Arterial and left ventricular pressures illude transient alternans of contractility during postextrasystolic potentiation 査読

    G Iribe, J Shimizu, S Mohri, Y Syuu, T Imaoka, T Kiyooka, J Araki, Y Kanmura, F Kajiya, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   54 ( 4 )   373 - 383   2004年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.54.373

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  • Sarcomere-length dependence of lattice volume and radial mass transfer of myosin cross-bridges in rat papillary muscle 査読

    N Yagi, H Okuyama, H Toyota, J Araki, J Shimizu, G Iribe, K Nakamura, S Mohri, K Tsujioka, H Suga, F Kajiya

    PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY   448 ( 2 )   153 - 160   2004年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00424-004-1243-z

    Web of Science

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  • Postextrasystolic Contractility normally decays in alternans in canine in situ heart 査読

    J Shimizu, S Mohri, G Iribe, Y Kitagawa, H Ito, J Araki, M Takaki, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   53 ( 4 )   313 - 318   2003年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.53.313

    Web of Science

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  • Exponential fitting of postextrasystolic potentiation may underestimate the cardiac Ca2+ recirculation fraction: A theoretical analysis 査読

    Y Doi, J Araki, W Fujinaka, T Kiyooka, Y Oshima, G Iribe, J Shimizu, K Morita, F Kajiya, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   53 ( 2 )   89 - 96   2003年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.53.89

    Web of Science

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  • An X-ray diffraction study on contraction of rat papillary muscle with different afterloads 査読

    H Okuyama, N Yagi, H Toyota, J Araki, J Shimizu, G Iribe, K Nakamura, S Mohri, M Kakishita, K Hashimoto, T Morimoto, K Tsujioka, F Kajiya, H Suga

    MOLECULAR AND CELLULAR ASPECTS OF MUSCLE CONTRACTION   538   533 - 539   2003年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Frequency distribution, variance, and moving average of left ventricular rhythm and contractility during atrial fibrillation in dog 査読

    T Morita, J Araki, Y Oshima, H Mitani, G Iribe, S Mohri, J Shimizu, S Sano, F Kajiya, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   52 ( 1 )   41 - 49   2002年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.52.41

    Web of Science

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  • Frank-Starling mechanism retains recirculation fraction of myocardial Ca2+ in the beating heart 査読

    J Mizuno, J Araki, S Mohri, H Minami, Y Doi, W Fujinaka, K Miyaji, T Kiyooka, Y Oshima, G Iribe, M Hirakawa, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   51 ( 6 )   733 - 743   2001年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.51.733

    Web of Science

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  • ASSESMENT OF TOTAL CA(2+) HANDLING FOR EXCITATION-CONTRACTION COUPLING IN BEATING LEFT VENTRICLE 査読

    Junichi Araki, Juichiro Shimizu, Gentaro Iribe, Satoshi Mohri, Takahiko Kiyooka, Yu Osima, Waso Fujinaka, Yumiko Doi, Hiroyuki Suga

    JOURNAL OF MECHANICS IN MEDICINE AND BIOLOGY   1 ( 2 )   123 - 138   2001年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1142/S0219519401000180

    Web of Science

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  • New calculation of internal Ca2+ recirculation fraction from alternans decay of postextrasystolic potentiation 査読

    G Iribe, J Araki, S Mohri, J Shimizu, T Imaoka, Y Kanmura, F Kajiya, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   51 ( 2 )   143 - 149   2001年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.51.143

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  • Coupling interval from slow to tachycardiac pacing decides sustained alternans pattern 査読

    S Suzuki, J Araki, Y Doi, W Fujinaka, H Minami, G Iribe, S Mohri, J Shimizu, M Hirakawa, H Suga

    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY   280 ( 3 )   H1368 - H1375   2001年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/ajpheart.2001.280.3.H1368

    Web of Science

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  • Total Ca2+ handling for E-C coupling in the whole heart: An integrative analysis 査読

    J Araki, S Mohri, G Iribe, J Shimizu, H Suga

    CANADIAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY   79 ( 1 )   87 - 92   2001年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1139/cjpp-79-1-87

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  • Crossbridge dynamics examined by X-ray diffraction in cardiac muscle

    Okuyama Hiroshi, Yagi Naoto, Toyota Hiroko, Araki Junichi, Mohri Satoshi, Iribe Gentaro, Imaoka Takeshi, Tsujioka Katsuhiko, Suga Hiroyuki

    The 13<sup>th</sup> bioengineering conference 2000 annual meeting of BE D/JSME   36-37   2001年

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  • 2,3-Butanedione monoxime suppresses primarily total calcium handling in canine heart 査読

    M Maesako, J Araki, S Lee, Y Doi, T Imaoka, G Iribe, S Mohri, M Hirakawa, M Harada, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   50 ( 5 )   543 - 551   2000年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.50.543

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  • Postextrasystolic contractile decay always contains exponential and alternans components in canine heart 査読

    J Shimizu, J Araki, G Iribe, T Imaoka, S Mohri, K Kohno, H Matsubara, T Ohe, M Takaki, H Suga

    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY   279 ( 1 )   H225 - H233   2000年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/ajpheart.2000.279.1.H225

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  • Energy-wasteful total Ca2+ handling underlies increased O-2 cost of contractility in canine stunned heart 査読

    SY Lee, J Araki, T Imaoka, M Maesako, G Iribe, K Miyaji, S Mohri, J Shimizu, M Harada, T Ohe, M Hirakawa, H Suga

    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY   278 ( 5 )   H1464 - H1472   2000年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1152/ajpheart.2000.278.5.H1464

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  • Mechanoenergetics characterizing oxygen wasting effect of caffeine in canine left ventricle 査読

    T Takasago, Y Goto, K Hata, A Saeki, T Nishioka, TW Taylor, G Iribe, S Mohri, J Shimizu, J Araki, H Suga

    JAPANESE JOURNAL OF PHYSIOLOGY   50 ( 2 )   257 - 265   2000年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2170/jjphysiol.50.257

    Web of Science

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  • Effects of the phosphodiesterase III inhibitors olprinone, milrinone, and amrinone on hepatosplanchnic oxygen metabolism 査読

    G Iribe, H Yamada, A Matsunaga, N Yoshimura

    CRITICAL CARE MEDICINE   28 ( 3 )   743 - 748   2000年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • Anesthetic management for a patient with mental retardation and unexamined complex congenital heart disease 査読

    G. Iribe, K. Yoshimine, A. Takehara, M. Masuda, T. Omae, M. Kamihashi

    Japanese Journal of Anesthesiology   49 ( 10 )   1145 - 1147   2000年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Scopus

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  • Effect of prostaglandin E1 and nitroglycerin on portal venous flow during hypothermic extracorporeal circulation: Assessment by transesophageal echography 査読

    G Iribe, Y Ohnishi, Y Hayashi, M Kuro

    ACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICA   43 ( 5 )   520 - 525   1999年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1034/j.1399-6576.1999.430506.x

    Web of Science

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  • Total Ca handling in canine mild Ca overload failing heart 査読

    J Mizuno, J Araki, G Iribe, M Maesako, T Morita, K Miyaji, T Imaoka, S Mohri, S Sano, T Ohe, M Hirakawa, H Suga

    HEART AND VESSELS   14 ( 1 )   38 - 51   1999年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/BF02481741

    Web of Science

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  • Myocardial mechanical restitution and potentiation partly underlie alternans decay of postextrasystolic potentiation: simulation 査読

    S Mohri, J Araki, T Imaoka, G Iribe, M Maesako, J Shimizu, H Matsubara, T Ohe, M Hirakawa, H Suga

    HEART AND VESSELS   14 ( 2 )   82 - 89   1999年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/BF02481747

    Web of Science

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書籍等出版物

  • Biological, Physical and Technical Basics of Cell Engineering.

    （ 範囲: Development in Cell Manipulation Techniques for the Study of Single Cardiomyocyte Mechanics.）

    Springer  2018年 

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  • Cardiac mechano-electric coupling and arrhythmias. 2nd edition

    （ 範囲: Non-sarcolemmal stretch-activated channels.）

    Oxford University Press  2011年 

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  • バイオテクノロジーシリーズ 細胞分離・操作技術の最前線

    (株)シーエムシー  2008年 

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  • 細胞分離・操作技術の最前線

    シーエムシー出版  2008年 

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MISC

  • 心筋伸展誘発ROS産生は臓器間ネットワークを介して増加した。【JST機械翻訳】|||

    千葉弓子, 古部瑛莉子, 田中宏樹, 山本幸司, 入部玄太郎

    日本解剖学会総会・全国学術集会抄録集(CD-ROM)   130th   2025年

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  • 心筋の伸展刺激誘発性ROS産生のメカノトランスダクション

    千葉弓子, 貝原恵子, 入部玄太郎

    日本生体医工学会大会プログラム・抄録集(Web)   63rd   2024年

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  • Single cell mechanics of human cardiomyocytes assessed by cellular force-length relationships(タイトル和訳中)

    Komatsu Hiroaki, Kotani Yasuhiro, Kaihara Keiko, Naruse Keiji, Kasahara Shingo, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   73 ( Suppl.1 )   108 - 108   2023年5月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • マウス心筋のTRPC6によるZn<sup>2+</sup>を介した伸展誘発性収縮力増加反応の制御

    山口 陽平, 金子 智之, 入部 玄太郎, 大矢 進

    日本薬理学会年会要旨集   97   2-B-P-006   2023年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本薬理学会  

    TRPC6 has been previously reported to be involved in cardiac mechanosensitive responses, e.g., the Anrep effect. However, its role in the Frank-Starling mechanism (FSM) remains unclear. This study investigated whether TRPC6 contributes to the stretch-induced increase in contractile force associated with the FSM. Here, we used isolated ventricular cardiomyocytes from wild-type (WT) and TRPC6<sup>−/−</sup> mice hearts. The cells were electrically stimulated at 4 Hz in normal Tyrode solution at 37 °C. Axial stretches were applied using the carbon fibre technique to generate the end-systolic force-length relation (ESFLR) curve. The slope of the ESFLR curve, an indicator of cellular contractility, was significantly steeper in TRPC6<sup>−/− </sup>mouse cardiomyocytes than in WT mouse cardiomyocytes. Transcriptome and real-time polymerase chain reaction analysis revealed that the genetic deletion of TRPC6 led to an increase in metallothionein 1 and 2, which is associated with intracellular Zn<sup>2+</sup> concentrations ([Zn<sup>2+</sup>]<sub>i</sub>), along with an increase in ZIP8, a zinc transporter. Subsequently, zinc imaging unveiled an elevation in [Zn<sup>2+</sup>]<sub>i</sub> in TRPC6<sup>−/−</sup> mouse cardiomyocytes. Interestingly, the addition of Zn<sup>2+</sup> to the normal Tyrode solution also prompted the contractility in WT mouse cardiomyocytes, while this augmentation was blocked by rac-3, a ZIP8 inhibitor. These results suggest that TRPC6 contributes to alterations in cardiac muscle contractility, associated with the FSM, by regulating [Zn<sup>2+</sup>]<sub>i</sub> via ZIP8.

    DOI： 10.1254/jpssuppl.97.0_2-b-p-006

    CiNii Research

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  • マウス心筋細胞におけるTRPC6による力学特性の制御機構

    山口陽平, 金子智之, 成瀬恵治, 大矢進, 入部玄太郎

    トランスポーター研究会年会抄録集   17th (Web)   2023年

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  • マウス心室心筋細胞におけるNOX4-TRPV1相互作用の単一細胞力学に対する役割(Role of NOX4-TRPV1 interaction on single cell mechanics in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kaihara Keiko, Naruse Keiji, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   72 ( Suppl.1 )   117 - 117   2022年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • NOX4由来のROSが心筋細胞メカニクスに及ぼす影響(Effects of NOX4-induced ROS on single cell mechanics in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kaihara Keiko, Naruse Kenji, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   71 ( Suppl.1 )   163 - 163   2021年8月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Intracellular Calcium Concentration-independent Cardiomyocyte Contraction Triggered by High Hydrostatic Pressure

    Yohei Yamaguchi, Masayoshi Nishiyama, Gentaro Iribe, Keiji Naruse, Masatoshi Morimatsu

    Biophysical Journal   120 ( 3 )   67a - 68a   2021年2月

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    出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.bpj.2020.11.633

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  • マウスにおいてNADPHオキシダーゼ4が心筋細胞メカニクスに及ぼす影響(Effects of NADPH oxidase (NOX) 4 on single cell mechanics in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kaihara Keiko, Naruse Keiji, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   70 ( Suppl.1 )   S119 - S119   2020年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Role of TRPC6 on Single Cell Mechanics in Mouse Cardiomyocytes

    Yohei Yamaguchi, Gentaro Iribe, Keiji Naruse, Akira Takai

    Biophysical Journal   118 ( 3 )   415a - 415a   2020年2月

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    出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.bpj.2019.11.2345

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  • 心不全の発症における心筋の急性伸張誘発ROS産生の関与

    KAIHARA Keiko, NARUSE Keiji, IRIBE Gentaro

    日本生体医工学会大会プログラム・抄録集(Web)   59th   2020年

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  • 心筋細胞におけるストレッチ誘発性ミトコンドリア過分極に関するパネキシンヘミチャネルの役割(Role of pannexin hemichannel on stretch-induced mitochondrial hyperpolarization in cardiomyocytes)

    Katsura Daisuke, Iribe Gentaro, Kaihara Keiko, Naruse Keiji

    The Journal of Physiological Sciences   69 ( Suppl.1 )   S202 - S202   2019年6月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • 心筋細胞メカニクスにNADPHオキシダーゼ4が及ぼす影響(Single cell mechanics effects of NADPH oxidase(NOX) 4 in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kaihara Keiko, Iribe Gentaro, Kai Hiroaki, Naruse Keiji

    生物物理   58 ( Suppl.1-2 )   S431 - S431   2018年8月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生物物理学会  

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  • 伸展刺激誘発性の活性酸素がマウス心筋calciumハンドリングに及ぼす影響(Effects of stretch-induced reactive oxygen species on calcium handling in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kai Hiroaki, Iribe Gentaro, Kaihara Keiko, Yamaguchi Yohei, Naruse Keiji

    The Journal of Physiological Sciences   68 ( Suppl.1 )   S142 - S142   2018年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • 伸展刺激誘発性活性酸素がマウス心室心筋細胞の単細胞機構に及ぼす影響(Effects of stretch-induced reactive oxygen species on single cell mechanics in mouse ventricular cardiomyocytes)

    Kaihara Keiko, Iribe Gentaro, Hayama Yohei, Kai Hiroaki, Naruse Keiji

    The Journal of Physiological Sciences   68 ( Suppl.1 )   S118 - S118   2018年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • 心筋細胞メカニクスにNADPHオキシダーゼ4が及ぼす影響

    KAIHARA Keiko, IRIBE Gentaro, KAI Hiroaki, NARUSE Keiji

    生物物理(Web)   58 ( Supplement 1-2 )   2018年

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  • 伸展刺激誘発性ROS産生におけるミトコンドリアの役割

    貝原 恵子, 成瀬 恵治, 入部 玄太郎

    日本生理学雑誌   79 ( 1 )   42 - 43   2017年2月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • メカノ医工学を駆使した再生医療・生殖医療への展開 招待

    高橋 賢, 王 英正, 入部 玄太郎, 松浦 宏治, 成瀬 恵治

    生体医工学   55 ( 4PM-Abstract )   340   2017年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議）  

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  • 心筋細胞におけるTRPC3を介した伸展刺激感知機構(TRPC3 contributes to a slow force response to stretch on mice cardiomyocytes)

    Yamaguchi Yohei, Iribe Gentaro, Kaihara Keiko, Naruse Keiji

    The Journal of Physiological Sciences   66 ( Suppl.1 )   S76 - S76   2016年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Transmural Differences in Preload-Dependency of CA(2+) Transients in Isolated Cardiomyocytes

    Anastasia Khokhlova, Gentaro Iribe, Olga Solovyova

    BIOPHYSICAL JOURNAL   110 ( 3 )   99A - 99A   2016年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 統合生理学的手法によるTRPC3の細胞内局在部位解析への新規アプローチ

    山口 陽平, 入部 玄太郎, 成瀬 恵治

    生体医工学   54 ( 28 )   S395 - S395   2016年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本生体医工学会  

    <p>When myocardium is held in a stretched position, its [Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub> and twitch force slowly increase over several minutes (slow force response to stretch: SFR). We have reported that TRPC3, non-selective cation channel, contributes to the SFR. Although their intracellular localization is important for the cellular function, it still remains unclear. To predict the localization of TRPC3, we investigated the changes in [Ca<sup>2+</sup>]<sub>SR</sub> during SFR in single isolated mouse cardiomyocytes in combination with mathematical model simulation study. Fura-4F-loaded cells were electrically stimulated at 1 Hz. A pair of carbon fibers was attached to cell ends to apply axial stretch. [Ca<sup>2+</sup>]<sub>SR</sub> was estimated by the caffeine-induced changes in [Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub> before and after stretch (300 s). The stretch significantly increased the [Ca<sup>2+</sup>]<sub>SR</sub>, while C36I-A, TRPC3 blocker, diminished the increase in [Ca<sup>2+</sup>]<sub>SR</sub>. The results were reproduced only by the model with sarcolemmal stretch-activated cation channels, suggesting TRPC3 channels are located on sarcolemma.</p>

    DOI： 10.11239/jsmbe.54Annual.S395

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  • 統合生理学的手法によるマウス心筋細胞TRPC3チャネルの局在部位推定

    山口陽平, 入部玄太郎, 成瀬恵治

    日本生理学雑誌(Web)   78 ( 1 )   2016年

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  • Load-dependency in mechanical properties of subepicardial and subendocardial cardiomyocytes

    Anastasia Khokhlova, Gentaro Iribe, Olga Solovyova

    Computing in Cardiology   42   965 - 968   2015年2月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：IEEE Computer Society  

    DOI： 10.1109/CIC.2015.7411073

    Scopus

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  • Development of a Fluidic Gripper for Isolated Cardiomyocytes 査読

    Yohei Yamaguchi, Yasuyo Yamaguchi, Shuichi Wakimoto, Gentaro Iribe, Keiji Naruse

    Proc. of The 37th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society   110 - 110   2015年

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  • 細胞数理モデルによる心筋力学・電気生理のマクロ・ミクロ統合

    入部 玄太郎, 成瀬 恵治

    生体医工学   53   S139_02 - S139_02   2015年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本生体医工学会  

    The heart is a mechanically functioning organ which consists of cardiomyocytes. Although it has been revealed that mechano-electric coupling plays an important role in cardiac physiology, it is difficult to investigate direct link between subcellular mechano-sensitive responses and tissue or organ functions in wet experiments. To integrate experimentally obtained findings in micro and macro study, we have developed a mathematical cardiac myocyte model based on Iribe-Kohl-Noble model. To describe mechano-sensitive properties, we implemented stretch activated channels (SACs), viscoelastic property of cytoskeleton or cytosolic structures, and shortening-rate dependency in troponin I (TnI) inactivation. Viscoelastic property in our model gave stretch-rate dependency in SACs activation, which reasonably reproduced mechanically induced ectopic beat after quick stretch and delayed increase in developed force after slow stretch. Shortening-rate dependent TnI inactivation reproduced afterload dependency in muscle mechanics previously reported. Our modeling study suggests advantages of computational biology in macro-micro integration in cardiac physiology.

    DOI： 10.11239/jsmbe.53.S139_02

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  • 伸展刺激によるカルシウムスパーク増加におけるミトコンドリアの役割(Role of mitochondria on stretch-induced increase in calcium spark rate)

    Kaihara Keiko, Naruse Keiji, Iribe Gentaro

    The Journal of Physiological Sciences   64 ( Suppl.1 )   S129 - S129   2014年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本生理学会  

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  • Involvement of TRPC in the Slow Force Response Observed in Mouse Ventricular Myocytes

    Yohei Yamaguchi, Toshiyuki Kaneko, Keiji Naruse, Gentaro Iribe

    BIOPHYSICAL JOURNAL   106 ( 2 )   772A - 772A   2014年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 1107 心筋細胞把持を目的とした流体駆動マイクログリッパ(センサ・アクチュエータ(1))

    甲斐 稔章, 脇元 修一, 山本 陽太, 鈴森 康一, 金子 智之, 入部 玄太郎

    機素潤滑設計部門講演会講演論文集   2014.14   33 - 34   2014年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本機械学会  

    DOI： 10.1299/jsmemdt.2014.14.33

    CiNii Research

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  • 伸展刺激誘発性カルシウムスパーク増加におけるミトコンドリアの役割

    貝原恵子, 成瀬恵治, 入部玄太郎

    日本生理学雑誌   76 ( 4 (Web) )   2014年

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  • Effect of azelnidipine and amlodipine on single cell mechanics in mouse cardiomyocytes

    Gentaro Iribe, Keiko Kaihara, Hiroshi Ito, Keiji Naruse

    EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY   715 ( 1-3 )   142 - 146   2013年9月

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  • Improvement in Carbon Fiber Technique for Cardiomyocyte Mechanics and Mechano-Electric Coupling Study

    Iribe Gentaro, Kaneko Toshiyuki, Yamaguchi Yohei, Kaihara Keiko, Naruse Keiji

    生体医工学   51   M - 32-M-32   2013年

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Japanese Society for Medical and Biological Engineering  

    DOI： 10.11239/jsmbe.51.M-32

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  • Factors-based Human Cardiomyocytes Differentiation Exhibits Defective Maturation and Excitation Through Aberrant Calcium Handling Proteins

    Suguru Tarui, Junko Kobayashi, Masataka Hirata, Ken Takahashi, Gentaro Iribe, Keiji Naruse, Shingo Kasahara, Shunji Sano, Hidemasa Oh

    CIRCULATION   126 ( 21 )   2012年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 単離心筋細胞への高伸展刺激負荷のための新たな細胞保持系の確立

    金子 智之, 入部 玄太郎, 貝原 恵子, 成瀬 恵治

    生体医工学   50 ( 4 )   398 - 398   2012年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生体医工学会  

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  • Effects of azelnidipine on single cardiomyocyte mechanics

    G. Iribe, K. Kaihara, H. Ito, K. Naruse

    EUROPEAN HEART JOURNAL   32   887 - 887   2011年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 心室筋細胞の収縮性に対するアゼルニジピンの影響

    貝原恵子, 入部玄太郎, 成瀬恵治

    日本生理学雑誌   73 ( 2 )   2011年

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  • Stretch-Sensitivity of Stretch-Activated BKCa Channels in Post-Hatch Chick Ventricular Myocytes

    Gentaro Iribe, Keiji Naruse

    BIOPHYSICAL JOURNAL   98 ( 3 )   335A - 335A   2010年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • ROLE OF STRETCH-ACTIVATED BKCA CHANNELS ON STRETCH-INDUCED ARRHYTHMIAS IN ISOLATED CHICK VENTRICLE

    G. Iribe, H. Jin, K. Naruse

    JOURNAL OF CARDIOVASCULAR ELECTROPHYSIOLOGY   20   S64 - S64   2009年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Effects of bepridil on stretch-induced arrhythmia in isolated chick ventricles

    G. Iribe, H. Jin, K. Naruse

    EUROPEAN HEART JOURNAL   30   32 - 32   2009年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 孵化後のトリ心筋SAKCAチャネルの伸展感受性

    入部玄太郎, JIN Honghua, 永井祐介, 貝原恵子, 成瀬恵治

    日本生体医工学会大会プログラム・論文集(CD-ROM)   48th   2009年

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  • MECHANICAL MODULATION OF CARDIAC CALCIUM HANDLING

    Gentaro Iribe

    JOURNAL OF PHYSIOLOGICAL SCIENCES   59   67 - 67   2009年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Modeling study of load-(in)dependency in single myocardial cell mechanics

    Gentaro Iribe, Michiel Helmes, Peter Kohl

    BIOPHYSICAL JOURNAL   476A - 476A   2007年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Dynamic force/length control of isolated cardiomyocytes

    G Iribe, P Kohl

    BIOPHYSICAL JOURNAL   88 ( 1 )   120A - 120A   2005年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Diastolic stretch causes transient increase in sarcoplasmic reticulum Ca2+ content without concurrent rise in resting [Ca2+](i) in isolated guinea-pig ventricular myocytes

    G Iribe, PJ Cooper, P Kohl

    BIOPHYSICAL JOURNAL   86 ( 1 )   136A - 136A   2004年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Diastolic stretch causes transient increase in sarcoplasmic reticulum Ca2+ content without concurrent rise in resting [Ca2+](i) in isolated guinea-pig ventricular myocytes

    G Iribe, PJ Cooper, P Kohl

    BIOPHYSICAL JOURNAL   86 ( 1 )   136A - 136A   2004年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Real-time measurement of left ventricular transmural crossbridge dynamics in beating rat hearts by a synchrotron radiation system: SPring-8

    J Araki, N Yagi, J Shimizu, G Iribe, K Nakamura, K Hashimoto, H Okuyama, K Tsujioka, F Kajiya

    CIRCULATION   106 ( 19 )   95 - 95   2002年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Functional role of capillaries in reactive hyperemia by direct observation with a pencil-lens intravital videomicroscope

    T Kiyooka, O Hiramatsu, F Shigeto, T Kajita, H Nakamoto, T Yamamoto, T Yada, Y Ogasawara, H Minami, G Iribe, J Shimizu, J Araki, F Kajiya

    CIRCULATION   106 ( 19 )   278 - 278   2002年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • EFFECTS OF HEART RATE ON EXCITATION-CONTRACTION COUPLING ENERGETICS IN CANINE LEFT VENTRICLE

    Kiyooka Takahiko, Iribe Gentaro, Shimizu Juichiro, Ohsima Yu, Doi Yumiko, Hujinaka Waso, Imaoka Takeshi, Araki Junichi, Kajiya Fumihiko, Matsubara Hiromi, Ohe Toru, Suga Hiroyuki

    Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society   66   441 - 441   2002年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：社団法人日本循環器学会  

    CiNii Books

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  • Validity of transeient Ees compared with stable Ees

    Imaoka Takeshi, Araki Junichi, Shimizu Juichiro, Iribe Gentaro, Kiyooka Takahiko, Fujinaka Waso, Ohshima Yu, Doi Yumiko, Kajiya Fumihiko, Matsubara Hiromi, Ooe Tooru, Suga Hiroyuki

    Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society   66   496 - 496   2002年3月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：社団法人日本循環器学会  

    CiNii Books

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  • 持続性および一過性交互脈の生成メカニズム

    中尾善明, 野村泰伸, 佐藤俊輔, 入部玄太郎, 荒木淳一, 梶谷文彦

    電子情報通信学会技術研究報告   101 ( 734(MBE2001 182-197) )   65-70 - 70   2002年3月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • A new myocardial calcium dynamics model in excitation-contraction coupling

    G Iribe, F Kajiya, J Araki, H Suga

    FASEB JOURNAL   15 ( 4 )   A490 - A490   2001年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Probability function for cardiac contraction

    J Araki, G Iribe, J Shimizu, S Mohri, F Kajiya

    FASEB JOURNAL   15 ( 4 )   A490 - A490   2001年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Olprinone, but not milrinone, improves hepatosplanchnic circulation after cardiac surgery.

    G Iribe, H Yamada, A Matsunaga, N Yoshimura

    ANESTHESIA AND ANALGESIA   86 ( 2S )   U60 - U60   1998年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Effect of prostaglandin E1 and nitroglycerine on portal venous flow during extracorporeal circulation: Noninvasive assessment by transesophageal echography

    G Iribe, Y Ohnishi, Y Hayashi, M Kuro

    ANESTHESIOLOGY   85 ( 3A )   A95 - A95   1996年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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講演・口頭発表等

  • 心筋のカルシウム-筋線維相互作用モデルによる左室圧容量依存性の解析

    第40回日本エム・イー学会大会  2001年 

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  • Application of mechanobiological engineering to regenerative and reproductive medicine

    第56回日本生体医工学会大会  2017年 

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  • TRPC3 participates in the angiotensin II type 1 receptor-dependent slow force response to stretch in mouse cardiomyocytes

    7th International Workshop on Cardiac Mechano-Electric Coupling and Arrhythmia  2016年 

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  • Effects of azelnidipine on single cardiomyocyte mechanics

    ヨーロッパ心臓病学会2011  2011年 

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  • Effects of axial stretch on calcium handling in sarcoplasmic reticulum and mitochondria

    The 5th Shanghai International Conference on Biophysics and Molecular biology  2011年 

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  • Mechano-electric interaction and arrhythmia

    第91回日本生理学会大会  2014年 

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  • Physiological implications of mechanosensitive responses in cardiomyocyte organelles

    International Symposium on Mechanobiology  2014年 

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  • Localization of TRPC3 channels estimated by in-silico and cellular functional experiments

    Experimental and Computational Biomedicine  2016年 

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  • TRPC3 participates in the angiotensin II type 1 receptor-dependent slow force response to stretch in mouse cardiomyocytes

    The 45th European Muscle Conference  2016年 

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  • Activation of TRPC3 and TRPC6 initiated by AT1 receptor regulates the slow force response in mouse ventricular myocytes.

    International Symposium on Mechanobiology  2014年 

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  • Effects of axial stretch on mitochondrial reactive oxygen species in cardiac myocytes

    第53回日本生体医工学会大会  2014年 

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  • Influence of stretch on transmural gradient in mechanical properties of single ventricular cells

    Physiological Society meeting 2015  2015年 

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  • Role of TRPC3 in a Slow Force Response to Stretch on Mice Cardiomyocytes

    第8回アジア・オセアニア生理学会連合(FAOPS)2015年大会  2015年 

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  • Mechanical modulation of cardiac calcium handling

    第36回世界生理学会  2009年 

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  • Mechano-electric interaction via calcium handling

    第36回世界生理学会サテライトシンポジウム＃８  2009年 

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  • Effects of bepridil on stretch-induced arrhythmia in isolated chick ventricles

    ヨーロッパ心臓病学会2009  2009年 

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  • Role of stretch-activated BKca channels on stretch-induced arrhythmias in isolated chick ventricle

    11th International Workshop on Cardiac Arrhythmias  2009年 

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  • ソフトリソグラフィーを中核技術とした単一細胞の機械刺激受容機構の解明

    第26回日本ロボット学会学術講演会  2008年 

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  • 心室伸展刺激誘発性不整脈におけるSAKCAチャネルの役割

    第31回日本生体医工学会中国四国支部大会  2008年 

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  • シリコン樹脂性平面パッチクランプ測定系の開発

    第31回日本生体医工学会中国四国支部大会  2008年 

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  • 孵化後のトリ心筋SAKCAチャネルの伸展感受性

    第48回日本生体医工学会大会  2009年 

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  • 機械受容大コンダクタンスCa2+活性化K+（SAKCA）チャネルが興奮収縮連関に及ぼす影響 ＝シミュレーションによる検討＝

    第47回日本生体医工学会大会  2008年 

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  • New Insight into Acute Stretch Effects on Cardiac Calcium Handling

    European Society of Cardiology Congress 2008  2008年 

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  • Single cell mechanics under dynamically changing mechanical load

    International Symposium on Biological and Physiological Engineering  2008年 

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  • 心筋短縮中のミオシンヘッドの挙動

    第７９回日本生理学会大会  2002年 

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  • Time-resolved X-ray diffraction study in rat cardiac muscle

    第７９回日本生理学会大会  2002年 

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  • カーボンファイバーを使った単離心筋細胞の生理的機械負荷の再現とその力学およびカルシウム動態応答

    第46回日本生体医工学会大会  2007年 

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  • Mechanics and Ca handling study in mechanically loaded single cell using carbon fibre technique.

    BBSRC Japan Partnering Programme 2007-2011 --Cardiac Electro-Mechanical Function: Cell-Oran Cross-Talk Revealed via Integration of Experiments and Models  2007年 

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  • 弁疾患重症度と至適心拍数管理＝シミュレーションによる検討＝

    日本麻酔学会第４８回大会  2001年 

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  • 興奮収縮連関の新しいカルシウム動態モデル

    第40回日本ME学会大会  2001年 

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受賞

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 心筋機械感受性制御におけるROSシグナリングの役割とその心不全治療への展開

    研究課題/領域番号：21K12640  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    入部 玄太郎, 山口 陽平, 貝原 恵子, 金子 智之

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    配分額：4,290,000円 （ 直接経費：3,300,000円 、 間接経費：990,000円 ）

    本年度は、単離心筋細胞で観察される伸展誘発性ROS産生増加による筋小胞体カルシウムハンドリングの修飾がどのように心筋メカニクスに影響しているかを、野生型およびNOX2ノックアウト（KO）マウス心筋細胞の伸展誘発性カルシウムトランジェント変化、心筋細胞長さ張力関係による力学解析から検討した。
    その結果、心筋細胞の収縮性の指標となる収縮期末長さ張力関係の傾き（最大弾性率）は野生型に比べてNOX2KOマウスでは有意に低下していた。伸展によるカルシウムトランジェント波形は野生型のマウス心筋細胞では変化が無かったが、NOX2KOマウス心筋細胞においては細胞内カルシウム濃度の上昇率が最大に達するまでの時間が伸展によって有意に遅延することが明らかとなった。
    NOX2はリアノジン受容体を刺激することが知られているが、このカルシウムトランジェントの変化がNOX2による伸展誘発性ROS産生の有無によって説明ができるのか、また、この変化がNOX2KOマウス心筋の収縮性低下を説明できるのかをコンピュータシミュレーションによって検討した。心筋細胞数理モデルとしてIribe-Kohl-Nobleモデルを用いた。このリアノジン受容体モデルの活性化レートを上げ、同時にリアノジン受容体からのカルシウムリーク率を上げることでNOX2がリアノジン受容体に及ぼす影響を再現した。前者はカルシウムトランジェントの立ち上がりをやや早め、ピークを上昇させるが、後者はピークを減弱させる効果があり、結果としてピークは変わらず立ち上がりの早いトランジェント波形となった。また、前者は発生張力を増加させる効果があり、後者は発生張力をわずかに減少させる効果があるがその効果は弱く、結果的に収縮力は増加することとなり、細胞実験の結果を再現することができた。

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  • Force-Length Relationによる単離ヒト心筋細胞の機能評価

    研究課題/領域番号：21K08866  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    小松 弘明, 貝原 恵子, 入部 玄太郎, 小谷 恭弘

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    配分額：4,160,000円 （ 直接経費：3,200,000円 、 間接経費：960,000円 ）

    ラットやマウスにおける心筋細胞の単離操作やそれによって得られた単離心筋細胞の力学実験は安定した成績を収めている。我々は先行研究でForce-Length Control Systemによって単一細胞に分解したマウス心筋細胞を直接的に伸展収縮させることでin vitroで負荷非依存性の心機能評価を行うことを可能とした。我々が多く携わる先天性心疾患患者における余剰心筋にこの技術を応用し、細胞レベルで収縮力を解析する実験を行っている。2021年度においてマウスによる心筋細胞の単離・伸展実験の手技の習得と並行し、ヒト心筋細胞での単離・伸展実験を開始した。これまでで5例のヒト心筋細胞を用いた実験を行い、ヒト心筋細胞の単離は行うことができた。今後、ヒト単離心筋細胞を用いた伸展実験を行う予定である。

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  • 新規メカニカル負荷装置の開発を通した次世代メカノメディスンへの挑戦

    研究課題/領域番号：21H04960  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    成瀬 恵治, 西山 雅祥, 高橋 賢, 片野坂 友紀, 森松 賢順, 入部 玄太郎

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    配分額：43,290,000円 （ 直接経費：33,300,000円 、 間接経費：9,990,000円 ）

    1. ストレッチ・静水圧負荷装置の開発：バルク型および顕微鏡型の開発を行った。基本設計は終了しており、微調整を行っている。
    2. 軟骨に対するマルチメカニカルストレスへの応答解析：高圧受容応答メカニズムの解明を最終目的とし、高静水圧刺激による細胞及び、細胞内分子の挙動計測を実施した。定常圧力20 MPa以上の圧力を1時間負荷した際、シグナル伝達物質に関わるSmad 3タンパク質の細胞質から細胞核内への核移行が観察された。この圧力に依存したSmad 3の核内移行過程には、TGF-β receptor の活性化やImportin bとの結合が必要であることが分かり、高静水圧に依存したSmad 3核内移行メカニズムの提案が可能となった。
    3. 心筋細胞に対するマルチメカニカルストレスへの応答解析：循環器における機械感受性イオンチャネルTRPV2の役割を、組織特異的TRPV2ノックアウトマウスを用いて、明らかにしてきた。その過程で、TRPV2は、心臓への圧負荷依存的肥大や心不全、血管の筋原性緊張や肥厚などに大きく関与する因子であることが明らかとなった。
    4. 剪断応力・ストレッチチャンバーでのiPS心筋細胞3次元培養：剪断応力とストレッチの同時刺激が可能な臓器チップを用い、血管内皮細胞を播種した状態で、血管収縮の調節因子である一酸化窒素(NO)のライブイメージングを行った。その結果、ストレッチ刺激および圧力刺激に応じたNOの放出が確認された。
    5. 心筋細胞標本の機能評価：心筋細胞のメカニカルストレスとそれに対する応答及び応答伝播の相互関係を観察するため、細胞を直列に配列させる培養法の開発を行った。フォトエッチング技術により描画した直線状パターンを鋳型としたPDMS製のマイクロ流路を作製し、これをイオンボンバーダーで親水処理した。これを用いてマウス幼若心筋細胞を播種することで、細胞を一次元的に配向させた状態で培養することに成功した。

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  • NOX4が及ぼす心不全移行へのメカノトランスダクションの解明

    研究課題/領域番号：20K12598  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    貝原 恵子, 成瀬 恵治, 入部 玄太郎

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    配分額：4,290,000円 （ 直接経費：3,300,000円 、 間接経費：990,000円 ）

    全身へのポンプ機能を有する心臓は常に収縮弛緩を繰り返しており、心臓生理を解明する上でメカノトランスダクション（力学刺激を細胞が生理反応に転換する過程の分子機構）を理解することは非常に重要である。一方、疾患や老化等の負のイメージが強い活性酸素（ ROS: Reactive oxygen species ）であるが、実は細胞分化や 免疫などに関与する生命にとって非常に重要な生理活性物質である。現在、我々は独自の単離心筋細胞伸展刺激システムを用いて、細胞伸展負荷時にNOX4（ NADPH Oxidase 4 ）由来のROSが産生され収縮力を上げることを明らかにしているが、そのメカニズムは不明である。また、慢性的なメカニカルストレスに対するNOX4由来のROSが、心疾患へどの様に影響を及ぼしているかも明らかでない。そこで、本研究においては慢性的なメカニカルストレス応答で産生されたNOX4由来のROSが心不全移行に関与しているとの仮説のもと、NOX4を介したメカニカルストレスがカルシウムハンドリングへ及ぼす影響を明らかにするとともに、NOX4由来ROSによる心不全への影響を解明することを目的とし、研究に着手している。 今年度は、NOX4由来ROSの関与が疑われるイオンチャネルTRPV1 ( Transient Receptor Potential Vanilloid 1 ) 経路について阻害剤やノックアウトマウス等を用いて、単一細胞での発生張力の測定を行ったところ、有意な収縮力の低下が明らかとなった。つまり、伸展によって産生されたNOX4由来のROSがTRPV1を活性化し伸展時の収縮力増強に関与している可能性が高いことが示唆されたが、詳細は不明であり、今後の更なる研究が期待される。

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  • 生理的および病的なメカノトランスダクションにおけるNOX4の役割

    研究課題/領域番号：17K01359  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    貝原 恵子, 入部 玄太郎

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    配分額：4,550,000円 （ 直接経費：3,500,000円 、 間接経費：1,050,000円 ）

    近年心筋細胞において伸展刺激によりNOX2由来のROSがCa2+動態を修飾することが証明されたが、同族NOX4の関与は不明である。そこで、独自のカーボンファイバーを用いた単離心筋細胞伸展システムを用いて、NOX4が生理的・病態生理的メカノトランスダクションに及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。
    本研究より急性的な伸展刺激による負荷応答に対しNOX2と異なるメカニズムでNOX4由来のROSが収縮力の増加に関与していることが明らかとなった。また、慢性的な負荷に対してもNOX4が関与がする結果が得られたが、詳細解明のためには今後のさらなる研究が必要である。

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  • 機械負荷/電気生理相互作用の組織内不均一性に基づく虚血性心疾患病態の多階層解析

    研究課題/領域番号：16K12878  2016年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    入部 玄太郎

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    配分額：3,640,000円 （ 直接経費：2,800,000円 、 間接経費：840,000円 ）

    正常な心臓の壁の内側と外側の心筋細胞では様々な機能が異なることが知られている。虚血性心疾患と言われる病態（例えば心筋梗塞など）でこの細胞機能の違いがどのように障害されるかはわかっていない。今回我々は心室壁の内外側から別々に細胞を取り出し、独自の方法で細胞に伸展刺激を加え、その反応の違いを詳細に調べた。結果、虚血状態にすることによって伸展刺激に対する心室壁内外の反応の違いが消失してしまうことが明らかとなり、虚血性心疾患の病態の理解にとって新しい知見を得ることができた。

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  • メカノメディスン：メカノ医工学を駆使した再生医療・生殖医療への展開

    研究課題/領域番号：26220203  2014年5月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(S)

    成瀬 恵治, 王 英正, 高橋 賢, 松浦 宏治, 入部 玄太郎

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    配分額：201,760,000円 （ 直接経費：155,200,000円 、 間接経費：46,560,000円 ）

    メカノ心臓再生医療に関し、ヒトiPS細胞から自発的に収縮する心筋細胞への分化誘導を行った。この分化誘導は周期的伸展刺激により早期化し、ヒト線維芽細胞との共培養により促進された。小児拡張型心筋症に対する心臓内幹細胞の自家移植療法に関し、TICAP-DCM第1相臨床研究を3症例に対し行い、細胞移植を無事に実施した。
    メカノ生殖補助医療に関し、マウス受精卵を用いてメカニカルストレスの有無による遺伝子発現の違いを網羅的解析したところ、胚発育、細胞死、環境ストレス等に関する遺伝子発現に有意差が見られた。また従来のマウス用チャンバーに対し、ヒト受精卵に利用可能な高純度シリコン樹脂製チャンバーを完成させた。

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  • 心筋バイオメカニクスにおける活性酸素動態の生理・病態生理連関

    研究課題/領域番号：26282121  2014年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    入部 玄太郎, 西田 基宏, 成瀬 惠治

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    配分額：16,640,000円 （ 直接経費：12,800,000円 、 間接経費：3,840,000円 ）

    高血圧や心臓弁疾患では心筋細胞が常に伸展された状態になっており、それが慢性化すると心不全へと移行する。その変化を引き起こす「悪玉」物質にも実は生理的に必要な機能がある。その理解無しに安易にその物質を抑制する薬を作り出したとしてもその薬剤には副作用が出ることになる。今回の研究では活性酸素といういわゆる「悪玉」物質の伸展に対する生理的に必要な機能と病態における機能との関連の一端が明らかとなり、今後この研究結果が副作用のない心不全予防・治療法開発へと発展していくことが期待される。

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  • 心疾患治療に向けた革新的次世代メカノ組織工学・再生医療の創生

    研究課題/領域番号：26242042  2014年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    成瀬 恵治, 王 英正, 高橋 賢, 入部 玄太郎

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    配分額：23,270,000円 （ 直接経費：17,900,000円 、 間接経費：5,370,000円 ）

    心臓再生医療において、力学的・機械的刺激（メカニカルストレス）を用いた新しい技術を開発するために研究活動を行った。まず、心臓機能障害の動物モデルを作出するためにin vivoでECGを記録しつつラット冠状動脈左前下行枝(LAD)を結紮する実験を行った。組織学的解析の結果、LAD支配領域に心筋壊死による梗塞巣が形成されていることが確認された。計画段階において、心機能障害のモデルとして心筋梗塞モデルと右心不全モデルの作出を想定していたが、心筋梗塞モデルの作出は達成された。
    細胞培養による移植細胞の作出実験に関しては、3次元培養用の培養装置の開発を行い、これを用いた細胞培養を開始した。新生児ラットの単離心筋細胞およびラット心筋細胞株を用いた実験により、ゲルを足場にして細胞が3次元的に生育あるいは増殖することを確認した。この成果により、ずり応力およびストレッチによる機械的刺激を細胞に負荷する環境が確立された。
    またOxford大学客員教授のPeter Kohlを招聘し、メカニカルストレスによる心臓再生医療の開発に関しディスカッションを行った。さらにメカノバイオロジーの世界的な権威が集う国際学会International Symposium on Mechanobiology 2014に研究者を参加させ、関連研究領域の情報収集を行った。また3次元プリンタのワークショップにも研究者を参加させ、細胞培養用の培養器開発の実務的知見を取得させた。
    本研究の内容を包括する基盤研究(S)「メカノメディスン：メカノ医工学を駆使した再生医療・生殖医療への展開」の交付決定に伴い、本研究課題を終了しこれに引き継ぐこととした。

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  • 心筋細胞内小器官の機械感受性と動的心筋バイオメカニクスの関係

    研究課題/領域番号：23300167  2011年4月 - 2014年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    入部 玄太郎, 脇元 修一, 成瀬 恵治

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    配分額：18,720,000円 （ 直接経費：14,400,000円 、 間接経費：4,320,000円 ）

    我々はこれまで心筋細胞の伸展刺激によってカルシウムスパーク（筋小胞体カルシウム放出チャネルであるリアノジン受容体からの局所的で自発的なカルシウム放出現象）頻度が増加することを報告してきた。これまでこの現象には細胞膜上のNADPHオキシダーゼ由来の活性酸素が関わっているとされてきたが、今回の研究により、この現象は伸展刺激によるミトコンドリアからの活性酸素産生上昇がリアノジン受容体を刺激することによるものであることが明らかとなった。

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  • 適応性心リモデリングとその破綻による不整脈発生機転の統合的解明

    研究課題/領域番号：22136008  2010年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    井上 隆司, 入部 玄太郎, 仲矢 道雄, 松岡 達

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    配分額：85,540,000円 （ 直接経費：65,800,000円 、 間接経費：19,740,000円 ）

    本課題では、実証的研究と理論研究を融合し、ストレス応答性Ca/Naチャネル分子TRP蛋白質が不整脈基質形成や異常興奮誘発に寄与する機構の解明を目指した統合的な基礎研究を行った。その結果、心リモデリング時のTRPM4・TRPCチャネルの発現増加や、そのPIP2感受性のアイソフォーム間・遺伝子変異体間における軽微な違いが、異常興奮生成や不整脈の基質として重要であることが分かった。本研究の成果は、新しい不整脈機序の探索や抗不整脈作用のある新規化合物の開発により現実的な数理モデルを提供し、多階層システムとしての心臓の興奮・伝播メカニズムの更なる解明に資することが期待される。

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  • 医工学的解析に基づく生体機械受容システムの分子的基盤と生理学的意義の解明

    研究課題/領域番号：22240056  2010年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    成瀬 恵治, 毛利 聡, 中村 一文, 竹居 孝二, 山田 浩司, 入部 玄太郎, 片野坂 友紀

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    配分額：50,570,000円 （ 直接経費：38,900,000円 、 間接経費：11,670,000円 ）

    生体内では至るところで、重力・伸展や剪断応力といった物理的な機械刺激が生じている。細胞の機械受容システムを介して伝達されるこのような刺激は、単に生体にとって不利益なストレスではなく、発生過程や臓器機能発現に不可欠な生体情報であることが次第に明らかになってきた。本研究では、独自のメカニカルストレス負荷システムおよび評価系の開発を通して生体での機械受容環境を再現し、生体の巧みなメカニカルストレス応答機構を明らかにする。

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  • ヒト心筋細胞の興奮収縮連関制御における機械的負荷の役割

    研究課題/領域番号：20300159  2008年 - 2010年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    入部 玄太郎, 成瀬 恵治, 毛利 聡, 片野坂 友紀, 佐野 俊二, 大島 祐

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    配分額：16,900,000円 （ 直接経費：13,000,000円 、 間接経費：3,900,000円 ）

    正常な心臓の心拍はたくさんの細胞が協調、影響しあって行われている。そこに伸展や衝撃といった物理的な外乱が加わるとその調和が乱れ、不整脈などの原因となるが、そのような物理的なな刺激の心臓への影響はよくわかっていなかった。今回の研究では細胞が急激に伸展されたときに起こる細胞内外でおこるさまざまなイオンの流入や流出の変化を詳細に調べ、そのときに起こる不整脈の発生メカニズムを明らかにすることができた。

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  • 単離心筋機械負荷操作を用いた心臓の機械電気相互作用の統合生理研究

    研究課題/領域番号：20034038  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    入部 玄太郎

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    配分額：7,600,000円 （ 直接経費：7,600,000円 ）

    21年度前半は前年度後半に引き続き単離心筋細胞レベルの伸展実験と臓器レベルの機械電気相互作用としてトリ心臓における機械刺激誘発性不整脈実験をおこなった。これらの実験から伸展刺激誘発性不整脈に対するSAKCAチャネル(伸展感受性BKチャネル)や機械受容非選択的陽イオンチャネル(nSAC)などの関与が明らかとなったが、21年度後半はそれらの機械電気相互作用実験結果を心筋細胞数理モデルに統合するためのシミュレーション実験を行った。心筋細胞モデルとしては、Iribe-Kohl-Nobleモデルの電気生理・カルシウム動態モデルを用いた。伸展刺激によるnSACを介したナトリウム流入電流は背景ナトリウム電流のコンダクタンスを変化させることにより再現した。伸展刺激によるSAKCAチャネルを介したカリウム流出電流はMoczydlowskiらのBKチャネルモデルのコンダクタンスを変化させることにより再現した。機械刺激誘発性不整脈はnSACの活性化による脱分極によって誘発されるとされているが、このメカニズムは再現された。また、我々の実験結果に基づき、筋小胞体からのカルシウム放出を機械刺激に伴って増加させたところ、このメカニズムによっても不整脈が誘発されることが示唆された。背景K電流に伸展感受性を持たせた場合は機械刺激誘発性不整脈を抑制したが、我々の実験結果とは異なりSAKCA電流は機械刺激誘発性不整脈を抑制しなかった。現在の所、nSACの分子実態は不明でその数理モデルも確立されていない。背景電流のコンダクタンスを変化させるのみの単純なnSACモデルでは実験結果を完全には再現できなかったものと思われ、さらにnSACの電気生理的特徴を詳細に解明していく必要がある。

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  • 心不全発症における機械負荷様式の多様性～機械受容分子応答機構と新規治療開発

    研究課題/領域番号：19200037  2007年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    成瀬 恵治, 毛利 聡, 松井 秀樹, 富澤 一仁, 片野坂 友紀, 入部 玄太郎, 中村 一文, 草野 研吾, 大江 透

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    配分額：49,400,000円 （ 直接経費：38,000,000円 、 間接経費：11,400,000円 ）

    近年、肥大の分子メカニズムが解明されつつあるが、臨床的に経験される肥大は、心負荷の機械的・時間的特性に依存した多様な応答であり、一元的な現象ではない。本研究では、心不全発症における筋形質膜のCa^<2+>輸送体の制御機構を解明するトランスレーショナルリサーチを展開して、実際の臨床で見られる機械負荷様式が多様な心不全に適用できるCa^<2+>ハンドリング是正治療を新規治療として開発することを目的とする。

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  • ソフトリソグラフィーを駆使したメカノバイオロジーの研究

    研究課題/領域番号：17076006  2005年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  特定領域研究

    成瀬 恵治, 高井 章, 宮津 基, 毛利 聡, 片野坂 友紀, 入部 玄太郎, 片野坂 友紀, 入部 玄太郎

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    配分額：101,500,000円 （ 直接経費：101,500,000円 ）

    本研究では、私たちの体の"力"を感じるメカニズムの解明に向けて研究を行ってきた。具体的には、細胞の伸展刺激や薬物刺激に対する応答解析のための方法論をソフトリソグラフィーという微細加工技術に着目して開発し、これを用いて刺激応答の解析を行ってきた。また、高速原子間力顕微鏡という液中で分子の動きを観察する方法により、高い時間空間分解能で分子動態の観察を行い、体内における分子動態を解明してきた。

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  • 心筋クロスブリッジ動態ナノメカニクスが心臓ポンプ機能に及ぼす影響

    研究課題/領域番号：14770315  2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究(B)

    入部 玄太郎

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    配分額：2,100,000円 （ 直接経費：2,100,000円 ）

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  • SPring-8大型放射光による冠微小循環と心筋クロスブリッジ機能の解析

    研究課題/領域番号：13854030  2001年 - 2004年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(S)

    梶谷 文彦, 菅 弘之, 八木 直人, 大江 透, 清水 壽一郎, 毛利 聡, 荒木 淳一, 入部 玄太郎

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    配分額：91,000,000円 （ 直接経費：70,000,000円 、 間接経費：21,000,000円 ）

    心筋灌流の空間的不均一性を心拍動による冠微小血管ダイナミクスとの関連づけるため、ハイスピードCCD生体内顕微鏡(13万画素、200frame/秒)を開発し、イヌ心内膜側冠細動脈、心外膜側冠細動脈の血流速度を比較する実験を行った。心内膜側細動脈血流パターンは、収縮期順流成分はほとんどなく、収縮早期と末期に2相性の逆流波を認めた。拡張期に入ると急速に流入血流が増加し、拡張中期、末期へと持続した。これに対して心外膜側では、心内膜側同様、拡張期優位な流れであったが、収縮期にも十分量の順流血流を認めた。すなわち、収縮期における心内膜側のメカニカルストレスは大きく、それによって逆流波が生じることが示された。SPring-8で可視化したラット冠貫通枝細動脈のイメージでは、収縮期に径が約20%減少したが、心外膜側ではほとんど径変化がみられなかった。このことも心筋内冠微小循環に対する心収縮のメカニカルストレスが高いことを意味し、同部が易虚血である主たる要因であることが窺われた。
    SPring-8でのラット右心室乳頭筋標本を用いた心筋クロスブリッジ動態に関するX線回折実験では、筋短縮速度が大きいほど速やかなクロスブリッジの解離が起こることを明らかにした。また、ラット摘出ランゲンドルフ灌流心標本を用いた貫壁性のアクチン・ミオシン動態のX線回折実験では、収縮期には心外膜側および心内層でクロスブリッジ形成過程は時間的に良く一致したが、弛緩期には、心室壁内層においてクロスブリッジの早い解離が観察された。これは、虚血や低灌流に対しより脆弱な深部心筋のメカニカルストレスが拡張早期に解除されることを意味し、同部心筋血液潅流にとって有利に作用するものと考えられる。一方、ミオシン格子間隔の解析から、ミオシン格子間隔は心外膜側の方が心室壁内層より狭いことがわかった。狭いミオシン格子間隔は長い筋節長を意味するので、in vivo心筋では、心外膜側の方が心室壁内層より筋節長が長いことが示唆された。

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  • 病態モデル小動物における腎糸球体微小循環可視化法の開発と病態生理学的解析

    研究課題/領域番号：13878185  2001年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  萌芽研究

    梶谷 文彦, 清水 壽一郎, 荒木 淳一, 清野 佳紀, 小笠原 康夫, 毛利 聡, 入部 玄太郎

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    配分額：2,100,000円 （ 直接経費：2,100,000円 ）

    ペンシルレンズ型のCCD生体顕微鏡(分解能0.86μm、約800X)を用いて病的ラット(虚血・糖尿病・高血圧)の腎糸球体微小循環を可視化し、新たに開発した糸球体内血流速度分布計測のために画像処理ソフトを用いて各病態における微小循環の変化について解明することができた。
    腎動脈の閉塞・開放による虚血再灌流モデルでは、管周囲および糸球体での微小循環を観察した。(Am J Physiol Renal Physiol.282(6):F1150-5,2002)両部位において閉塞前では血流は順行性であったが、虚血再灌流後では一過性の血流停止と逆行性血流を認めた。その後の経過では管周囲よりも糸球体の微小循環のほうが早く正常状態へ復帰した。これらの結果より腎皮質表面では虚血再灌流の早期から血管障害が生じており、管周囲の微小循環には糸球体周囲と比較し、より大きな影響があることが示された。
    糖尿病、高血圧モデルの実験では、それぞれstreptoyotocin投与ラット、自然発症高血圧ラットを使用した。(Am J Physiol Renal Physiol.281(3):F571-7,2001)輸入細動脈、輸出細動脈を同時に観察し、対照群に比べて自然発症高血圧ラットでは輸入細動脈径が縮小し、糖尿病では逆に拡大していることがわかった。カルシウム拮抗薬であるBarnidipineの投与では高血圧腎では輸入細動脈の拡張が著明で、糖尿病腎では輸出細動脈の拡張が優位に観察された。血管径比(輸入細動脈径/輸出細動脈径)はそれぞれ有意に増加・減少していた。
    本研究により、多様な病態における腎微小循環ダイナミクスの変化について評価することが出来た。これら一連の結果は糸球体病態生理の更なる理解に繋がると考える。

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  • 複合化原子間力顕微鏡を応用した単離心筋細胞骨格化に伴う力学と代謝特性の解析

    研究課題/領域番号：13558113  2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    梶谷 文彦, 入部 玄太郎, 清水 壽一郎, 荒木 淳一, 片岡 則之, 小笠原 康夫

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    配分額：8,500,000円 （ 直接経費：8,500,000円 ）

    原子間力顕微鏡をもちいて細胞の弾性率を求める研究はこれまでにも行われているが、動的な筋細胞とは異なる細胞種が対象であった。特に心筋細胞に対する解析は皆無に等しい。その原因は非常に繊細なセンサーである原子間力顕微鏡のカンチレバーの感度に対し、ダイナミックに動く心筋細胞の挙動がノイズとなり、シグナルノイズレシオ(S/N比)が非常に低くなることが原因であると思われる。我々のグループではこの問題を解決するため、心筋の筋長を制御する機構を組み込むことにより任意の筋長での等尺性収縮および制御された短縮様式で測定できる系を立ち上げている段階である。一方、筋細胞に対する原子間力顕微鏡を用いた弾性率変化の解析の妥当性を確認するため、心筋より静的な収縮弛緩をみせる血管平滑筋細胞を用いた測定を行っている。結果は我々の予想したとおり、血管収縮物質であるノルアドレナリンおよびアンジオテンシンIIで処理をした場合には平滑筋細胞の弾性率は増加し、血管弛緩物質であるプロスタサイクリン,NOの投与時には逆に弾性率の低下が確認できた(日本循環器学会、日本ME学会、2002)。したがって当初予定していた心筋細胞の心不全時における細胞骨格の変化は筋弛緩期の、収縮力低下などを引き起こす収縮蛋白の異常は収縮時の弾性率を測定することによりそれぞれ解析できるものと思われる。また、血管平滑筋に対する解析を発展させ肺高血圧症患者由来の平滑筋細胞を用いた解析を行い病態解明の一助としたい。
    (基盤(S)採択のため年度途中で辞退)

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  • SPring8放射光を用いた重元素ステレオ造影による心筋微小血管ダイナミクス解析

    研究課題/領域番号：12480269  2000年 - 2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    梶谷 文彦, 荒木 淳一, 松本 健志, 小笠原 康夫, 入部 玄太郎, 清水 壽一郎, 梅谷 啓二

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    配分額：13,500,000円 （ 直接経費：13,500,000円 ）

    冠動脈および冠静脈の血流には位相の違いが認められ、拡張期に血液を貯留し、収縮期に貯留した血液を搾り出す挙動を示す心筋内容量血管の重要性を示唆している。このような心筋内容量血管の解剖学的、機能的な解析を目的に、拡張期および収縮期における心筋内微小血管の三次元可視化と特徴的な機能の解析を行った。ラットランゲンドルフ心標本を用い、St.Thomas液灌流により完全弛緩状態あるいは塩化バリウムにて拘縮状態としたのち造影剤を末梢まで完全に充填した。このように作成した標本を共焦点レーザースキャン顕微鏡およびSPring-8放射光を利用したX線マイクロCTにマウントし、貫壁性の毛細血管および毛細血管よりやや径の大きい微小血管の三次元構築を明らかにした。単位心筋あたりの血管容積および収縮期の血管容積減少率を求めた。まず、毛細血管の単位心筋あたり拡張期には約20%とより太い血管の10倍もの体積を持っことが明らかになった。さらに、心筋収縮時には拡張期の約30%まで毛細血管が虚脱することなく減少することが明らかになった。容積減少率も毛細血管において有意に小さく、太い血管での収縮時の容積減少は、血管自体の形態変化を伴うことも明らかになった。この結果から、心筋内毛細血管はその前後の血管より圧縮に対して抵抗しその形態・容積を維持するものである。このことは全心周期において毛細血管床から心筋へ酸素供給が可能であることを示す。また、毛細血管前後血管め血管抵抗の変動は、収縮期に毛細血管が虚脱しないように作用している可能性もあると考えられる。(基盤(S)採択のため年度途中で辞退)

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  • コンダクタンス法による冠動脈血管径の計測 -PTCA(経皮的冠動脈形成術)への応用をめざして-

    研究課題/領域番号：12680832  2000年 - 2001年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    荒木 淳一, 入部 玄太郎, 清水 壽一郎, 梶谷 文彦, 伊藤 治男

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    配分額：3,600,000円 （ 直接経費：3,600,000円 ）

    【背景】虚血性心疾患の治療上、冠動脈病変部狭窄率評価は非常に重要な課題である。
    【目的】コンダクタンス法を応用し、直径24mm程度の小動脈断面積を計測した。
    【方法】モデル血管(ビニルチューブ)と摘出犬大腿及び頚動脈を研究対象とし、直径1mmのコンダクタンスカテーテルで計測した断面積を血管内超音波法(IVUS)による測定値と比較した。
    【結果】モデル血管の実験では、管腔内のコンダクタンスカテーテルの位置の偏位に関わらず、高精度の計測が可能であった。摘出動脈の場合、パラレルコンダクタンス(Gp)が無視できる場合には、コンダクタンス法とIVUSの測定値は高い精度で一致し、Gpが存在する場合にも両者の測定値は高い正相関を認め、Gpの大小に関わらず両者の関係はほぼ一定であった。
    【考察】(1)モデル血管の実験から、直径24mmの範囲においては測定コンダクタンスの位置やカテーテル自身の位置に関係なくほぼ正確な面積を測定可能であった。即ちカテーテルを動かすことなくリアルタイムに多断面の評価が可能であり、狭窄部と健常部の両方を同時に計測可能であった。(2)摘出血管断面積をコンダクタンス法で計算する際、導電する溶液の部分、即ち、コンダクタンス法で直接計測される断面は円形ではなかったが、両カテーテルの断面積を加算することで、正確な断面積の算出が可能であった。この結果は同心円上に進行しない冠動脈狭窄部の断面積計測に有利である。(3)Gp値を2000400Ωcmと大きく変化させた場合でも、コンダクタンス法とIVUSの測定値の関係はほぼ一定であった。in situの冠動脈は心筋や肺など抵抗率の大きく異なる物質に囲まれているが、この場合でもコンダクタンス法で計算する際に同じ比例定数で補正することが可能であると考えられた。
    【結論】コンダクタンス法を応用して摘出小血管の断面積測定が可能であった。

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  • 統合生理学的分析法による心臓内カルシウム無駄サイクル数の推定法

    研究課題/領域番号：10877006  1998年 - 1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  萌芽的研究

    菅 弘之, 入部 玄太郎, 毛利 聡, 荒木 淳一, 實金 健

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    配分額：1,800,000円 （ 直接経費：1,800,000円 ）

    正常心筋では筋小胞体でハンドリングされるカルシウムは一心拍の間に一度だけ細胞内に放出され汲み上げられるが、不全心筋の筋小胞体カルシウム放出チャンネルには漏れが生じており、一度汲み上げられたカルシウムの一部は漏出し、収縮に関与することなく同一心拍中に再度筋小胞体に汲み上げられる。この無駄サイクルをリアノジン投与による不全心モデルで検討した。これまで我々は、定常収縮中に期外収縮を人工的に挿入し、期外収縮後の収縮性増強の指数関数減衰時定数から細胞内カルシウム再循環率を算出する方法を報告した。本研究で、この時定数はリアノジン投与モデルでは減少することがわかった。これはリアノジン投与で再循環率が低下することを示している。さらにカルシウムハンドリングの経済性と再循環率の関係と、カルシウム量に対する収縮性への反応性から、収縮に関与したカルシウムに対する無駄サイクルの割合を求めることができた。リアノジン投与にて収縮性は低下するが、カルシウムハンドリングに消費される酸素量の減少は軽度であった。これは再循環率が低下、つまりエネルギー効率のよい再循環経路の割合が低下したことと、無駄サイクルが増えるためであると考えられる。本研究による結果でもこれを裏付ける結果を得ることができた。リアノジン投与前後で得られた収縮関与カルシウム量も生理学的条件下に心筋細胞内でハンドリングされるカルシウム量として過去に報告されてきた値と同様の範囲であった。これまでの研究成果により統合生理学的分析法による心臓内無駄サイクルの推定法が妥当であることが示されている。

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  • 期外収縮後収縮性増強と酸素消費からの興奮収縮連関カルシウム移動量の推定:システムダイナミクス的手法

    研究課題/領域番号：10558136  1998年 - 1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    菅 弘之, 毛利 聡, 荒木 淳一, 伊藤 治男, 入部 玄太郎, 實金 健

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    配分額：12,200,000円 （ 直接経費：12,200,000円 ）

    我々は期外収縮後収縮性増強が収束する際に一過性交互脈の形で収束することを見い出し、拍動する心臓から心筋細胞内Ca動態を推定する方法を考案した。期外収縮後x拍目の収縮性をyとし、期外収縮後6心拍を指数関数のみの項と三角関数と指数関数の積の和の式:
    y=a・exp[-(x-1)/τ_e]+b・exp[-(x-1)/τ_s]・cos[π(x-1)]+1
    にてカーブフィッティングを行った。第一項は心筋細胞内外のCa動態に関係し、第二項は筋小胞体(SR)でのCa動態の特徴を表すと言うモデルを考えた。心筋細胞内を移動するCaのうち、SRに取り込まれる割合を再循環率(RF)と呼び、指数関数項の時定数τ_eを用いてexp(-1/τ_e)として求めた。また、興奮収縮連関に必要な酸素量を求め、細胞質からCaを排出する主な経路であるSR内への取り込みと細胞外への汲み出しのエネルギーコストの違いを組み合わせて心筋細胞内を移動するCa量を求めた。この方法にて同じ収縮性の酸素コストを持つCaとエピネフリン(EP)について検討した結果、CaはRFを増加させEPでは不変であった。一心拍に移動するCa量は対照で40μmol/beat/kg LV、収縮性を増強させた場合には110μmol/beat/kg LVであった。不全心筋についても検討し、SRのCa放出チャネルを半開状態で固定させるためにリアノジンを40nmol/lとなるよう冠動脈内投与した。RFは0.6から0.5に低下し、収縮に関与せず細胞質内を移動する無駄サイクルは収縮に関与するCaの1.4倍存在していた。虚血後のスタニングについても検討し、RFの0.63から0.43への低下と無駄サイクルの1.22への増加、そしてCaに対する収縮性の反応の低下も組み合わせて推定することができた。

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  • 不全心のメカノエナジェティックスのマクロ・ミクロ連関

    研究課題/領域番号：09470009  1997年 - 1999年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    菅 弘之, 入部 玄太郎, 毛利 聡, 荒木 淳一, 實金 健

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    配分額：5,900,000円 （ 直接経費：5,900,000円 ）

    我々は丸ごと心臓における総Caハンドリング量を推定する方法を考案し、正常心のCa動態を明らかにしてきた。不全心においては、筋小胞体から漏れ出たCaが収縮に関与せずに興奮収縮連関に用いられる酸素消費量だけを増加させる(無駄サイクル)ため、従来我々が用いていた方法では、総Caハンドリング量を推定することはできなかった。そこで、我々はこのような無駄サイクルをもつ不全心の総Caハンドリング量を推定する方法を考案し、三種類の不全心に適応して、その方法の是非を検討した。1.ナノモル単位のリアノジンを冠血流に投与すると、左心室のCaハンドリング消費量は減少せずに収縮性が低下する。リアノジン投与後の無駄サイクルは、筋小胞体を介して収縮に関与するCa量の約1.4倍と推定された。2.我々はCa過負荷不全心を作成した。左心室収縮性は40%に減少し、Caハンドリングに費やされる酸素消費量は30%に減少した。しかし、収縮性の酸素コストに変化はなかった。このCa過負荷不全心では筋小胞体を介するCaハンドリング量が増加していることが明らかとなった。そして、無駄サイクルが増加しているか、正常時に比べてトロポニン結合Ca量が左心室収縮性に反映されなくなっている(Caリアクティビティの低下)か、その両方であるかの可能性が示唆された。3.虚血後再灌流心(スタンド心)では収縮性が低下し、収縮性の酸素コストは2倍であった。筋小胞体を介するCaハンドリング量は減少しており、無駄サイクルとCaリアクティビティ関係から、Caハンドリングに費やされる酸素消費量は収縮性の増加を伴わず浪費される方向にシフトしていることが明らかとなった。これらの結果から、我々が考案した新しい方法は無駄サイクルをもつ不全心にも適応可能であることが示唆された。

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