2025/11/18 更新

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ナカヤマ　コウ
中山　恒
NAKAYAMA Koh
所属
医学部 医学科 基礎医学講座 薬理学講座
外部リンク

学位

  • 博士（理学） （ 東京大学 ）

研究キーワード

  • 薬剤耐性

  • がん創薬

  • 低酸素応答

  • 代謝

  • 細胞内シグナル伝達

  • がん

研究分野

  • ライフサイエンス / 腫瘍生物学

  • ライフサイエンス / 薬理学

  • ライフサイエンス / 医化学  / 低酸素生物学

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

経歴

  • 旭川医科大学   医学部 薬理学講座   教授

    2020年9月 - 現在

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  • 東京医科歯科大学   難治疾患研究所 先端分子医学研究部門 フロンティア研究室（低酸素生物学）   准教授

    2011年4月 - 2020年8月

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  • 東京医科歯科大学   難治疾患研究所 メディカルトップトラック(MTT)プログラム   特任講師

    2007年1月 - 2011年3月

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所属学協会

委員歴

  • 日本薬理学会   編集委員  

    2024年4月 - 現在   

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    団体区分：学協会

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論文

  • Diversity of ER-positive and HER2-negative breast cancer stem cells attained using selective culture techniques 査読

    Satoshi Sueoka, Azusa Kai, Yukino Kobayashi, Masaoki Ito, Shinsuke Sasada, Akiko Emi, Noriko Gotoh, Koji Arihiro, Koh Nakayama, Morihito Okada, Takayuki Kadoya

    Scientific Reports   15 ( 1 )   2025年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    DOI： 10.1038/s41598-025-90689-7

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    その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41598-025-90689-7

  • Fragile X mental retardation protein regulates glycolytic gene expression under chronic hypoxia in HCT116 cells 査読

    Ogura Y., Sun X., Zhang Z., Kawata K., Wu J., Matsubara R., Nakanishi-Ozeki A., Taniue K., Onoguchi-Mizutani R., Adachi S., Nakayama K., Goda N., Akimitsu N.

    Scientific Reports   in press   2025年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Hypoxia-Targeted Immunotherapy with PD-1 Blockade in Head and Neck Cancer. 査読 国際誌

    Risa Wakisaka, Hidekiyo Yamaki, Michihisa Kono, Takahiro Inoue, Ryosuke Sato, Hiroki Komatsuda, Kenzo Ohara, Akemi Kosaka, Takayuki Ohkuri, Toshihiro Nagato, Kan Kishibe, Koh Nakayama, Hiroya Kobayashi, Takumi Kumai, Miki Takahara

    Cancers   16 ( 17 )   2024年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Intratumoral hypoxia is associated with tumor progression, aggressiveness, and therapeutic resistance in several cancers. Hypoxia causes cancer cells to experience replication stress, thereby activating DNA damage and repair pathways. MutT homologue-1 (MTH1, also known as NUDT1), a member of the Nudix family, maintains the genomic integrity and viability of tumor cells in the hypoxic tumor microenvironment. Although hypoxia is associated with poor prognosis and can cause therapeutic resistance by regulating the microenvironment, it has not been considered a treatable target in cancer. This study aimed to investigate whether hypoxia-induced MTH1 is a useful target for immunotherapy and whether hypoxic conditions influence the antitumor activity of immune cells. Our results showed that MTH1 expression was elevated under hypoxic conditions in head and neck cancer cell lines. Furthermore, we identified a novel MTH1-targeting epitope peptide that can activate peptide-specific CD4+ helper T cells with cytotoxic activity. The proliferation and cytotoxic activity of T cells were maintained under hypoxic conditions, and PD-1 blockade further augmented the cytotoxicity. These results indicate that MTH1-targeted immunotherapy combined with checkpoint blockade can be an effective strategy for the treatment of hypoxic tumors.

    DOI： 10.3390/cancers16173013

    PubMed

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  • Large-scale mapping of positional changes of hypoxia-responsive genes upon activation. 査読 国際誌

    Koh Nakayama, Sigal Shachar, Elizabeth H Finn, Hiroyuki Sato, Akihiro Hirakawa, Tom Misteli

    Molecular Biology of the Cell   33 ( 8 )   ar72   2022年7月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Chromosome structure and nuclear organization are important factors in the regulation of gene expression. Transcription of a gene is influenced by local and global chromosome features such as chromatin condensation status. The relationship between the 3D position of a gene in the nucleus and its activity is less clear. Here we used high-throughput imaging to perform a large-scale analysis of the spatial location of nearly 100 hypoxia-responsive genes to determine whether their location and activity state are correlated. Radial distance analysis demonstrated that the majority of Hypoxia-Inducible Factor (HIF)- and CREB-dependent hypoxia-responsive genes are located in the intermediate region of the nucleus, and some of them changed their radial position in hypoxia. Analysis of the relative distances among a subset of HIF target genes revealed that some gene pairs altered their relative location to each other on hypoxic treatment, suggesting higher-order chromatin rearrangements. While these changes in location occurred in response to hypoxic activation of the target genes, they did not correlate with the extent of their activation. These results suggest that induction of the hypoxia-responsive gene expression program is accompanied by spatial alterations of the genome, but that radial and relative gene positions are not directly related to gene activity.

    DOI： 10.1091/mbc.E21-11-0593

    PubMed

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  • Effect of Wnt5a on drug resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. 査読

    Ai Amioka, Takayuki Kadoya, Satoshi Sueoka, Yoshie Kobayashi, Shinsuke Sasada, Akiko Emi, Norio Masumoto, Masaoki Ito, Koh Nakayama, Morihito Okada

    Breast cancer (Tokyo, Japan)   28 ( 5 )   1062 - 1071   2021年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Previously, we reported that Wnt5a-positive breast cancer can be classified as estrogen receptor (ER)-positive breast cancer; its prognosis is worse than that of Wnt5a-negative breast cancer. This study aimed to investigate the mechanisms underlying the poor prognosis in Wnt5a-positive breast cancer patients. METHODS: In total, 151 consecutive ER-positive breast cancer patients who underwent resection between January 2011 and February 2014 were enrolled. DNA microarray and pathway analyses were conducted using MCF-7 cells stably expressing Wnt5a [MCF-7/Wnt5a (+)]. Based on the outcomes, cell viability/drug sensitivity assays, and mutation analysis were performed using cell cultures and breast cancer tissues. The relationship between Wnt5a and the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway was also examined. RESULTS: The relapse-free survival rate in patients with Wnt5a-positive breast cancer was significantly lower than that in patients with Wnt5a-negative breast cancer (P = 0.047). DNA microarray data suggest that only the cytochrome P450 (CYP) pathway was significantly upregulated in MCF-7/Wnt5a (+) cells (P = 0.0440). Additionally, MCF-7/Wnt5a (+) cells displayed reduced sensitivity to the metabolic substrates of CYP, tamoxifen (P < 0.001), paclitaxel (P < 0.001), and cyclophosphamide (P < 0.001). Of note, PIK3CA mutations were not associated with the expression of Wnt5a in breast cancer tissue and culture cells. CONCLUSIONS: In ER-positive breast cancer, Wnt5a upregulates the CYP metabolic pathway and suppresses tamoxifen, paclitaxel, and cyclophosphamide resistance, all of the three, standard treatment methods for ER-positive breast cancer. Wnt5a is thus potentially involved in the poor prognosis of ER-positive breast cancer independently of the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway.

    DOI： 10.1007/s12282-021-01241-0

    PubMed

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  • Prolonged hypoxia decreases nuclear pyruvate dehydrogenase complex and regulates the gene expression. 査読

    Eguchi K, Nakayama K

    Biochemical and biophysical research communications   520 ( 1 )   128 - 135   2019年11月

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    担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2019.09.109

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  • Pyruvate Dehydrogenase PDH-E1β Controls Tumor Progression by Altering the Metabolic Status of Cancer Cells. 査読 国際誌

    Ryo Yonashiro, Kayoko Eguchi, Masaki Wake, Norihiko Takeda, Koh Nakayama

    Cancer research   78 ( 7 )   1592 - 1603   2018年4月

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    担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Downregulation of pyruvate dehydrogenase (PDH) is critical for the aberrant preferential activation of glycolysis in cancer cells under normoxic conditions. Phosphorylation-dependent inhibition of PDH is a relevant event in this process, but it is not durable as it relies on PDH kinases that are activated ordinarily under hypoxic conditions. Thus, it remains unclear how PDH is durably downregulated in cancer cells that are not hypoxic. Building on evidence that PDH activity depends on the stability of a multi-protein PDH complex, we found that the PDH-E1β subunit of the PDH complex is downregulated to inhibit PDH activity under conditions of prolonged hypoxia. After restoration of normoxic conditions, reduced expression of PDH-E1β was sustained such that glycolysis remained highly activated. Notably, PDH-E1β silencing in cancer cells produced a metabolic state strongly resembling the Warburg effect, but inhibited tumor growth. Conversely, enforced exogenous expression of PDH-E1β durably increased PDH activity and promoted the malignant growth of breast cancer cells in vivo Taken together, our results establish the specific mechanism through which PDH acts as an oncogenic factor by tuning glycolytic metabolism in cancer cells.Significance: This seminal study offers a mechanistic explanation for why glycolysis is aberrantly activated in normoxic cancer cells, offering insights into this long-standing hallmark of cancer termed the Warburg effect. Cancer Res; 78(7); 1592-603. ©2018 AACR.

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-17-1751

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  • SpotLearn: Convolutional Neural Network for Detection of Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) Signals in High-Throughput Imaging Approaches. 査読

    Gudla PR, Nakayama K, Pegoraro G, Misteli T

    Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology   82   57 - 70   2017年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1101/sqb.2017.82.033761

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  • CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells 査読

    Eriko Katsuta, Shinji Tanaka, Kaoru Mogushi, Shu Shimada, Yoshimitsu Akiyama, Arihiro Aihara, Satoshi Matsumura, Yusuke Mitsunori, Daisuke Ban, Takanori Ochiai, Atsushi Kudo, Hiroshi Fukamachi, Hiroshi Tanaka, Koh Nakayama, Shigeki Arii, Minoru Tanabe

    International Journal of Oncology   48 ( 2 )   657 - 669   2016年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Spandidos Publications  

    DOI： 10.3892/ijo.2015.3299

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  • CREB is activated by ER stress and modulates the unfolded protein response by regulating the expression of IRE1α and PERK. 査読

    Daisuke Kikuchi, Kousuke Tanimoto, Koh Nakayama

    Biochem. Biophys. Res. Commun.   469 ( 2 )   243 - 250   2016年1月

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    担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2015.11.113

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  • Prolyl-hydroxylase PHD3 interacts with pyruvate dehydrogenase (PDH)-E1β and regulates the cellular PDH activity. 査読 国際誌

    Daisuke Kikuchi, Yoji Andrew Minamishima, Koh Nakayama

    Biochem. Biophys. Res. Commun.   451 ( 2 )   288 - 94   2014年8月

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    担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.07.114

    Web of Science

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  • cAMP-response element-binding protein (CREB) and NF-κB transcription factors are activated during prolonged hypoxia and cooperatively regulate the induction of matrix metalloproteinase MMP1. 査読

    Koh Nakayama

    J. Biol. Chem.   288 ( 31 )   22584 - 22595   2013年8月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M112.421636

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  • Visualization of stem cell features in human hepatocellular carcinoma reveals in vivo significance of tumor-host interaction and clinical course 査読

    Shunsuke Muramatsu, Shinji Tanaka, Kaoru Mogushi, Rama Adikrisna, Arihiro Aihara, Daisuke Ban, Takanori Ochiai, Takumi Irie, Atsushi Kudo, Noriaki Nakamura, Koh Nakayama, Hiroshi Tanaka, Shoji Yamaoka, Shigeki Arii

    Hepatology   58 ( 1 )   218 - 228   2013年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/hep.26345

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  • Acetylcholine receptors regulate gene expression that is essential for primitive streak formation in murine embryoid bodies 査読

    Norie Arima, Yoshimi Uchida, Ruoxing Yu, Koh Nakayama, Hiroshi Nishina

    Biochemical and Biophysical Research Communications   435 ( 3 )   447 - 453   2013年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2013.05.006

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  • Hypoxia-inducible factor and signal transducer and activators of transcription 3: Two central regulators meet to regulate kidney pathophysiology 査読

    Koh Nakayama, Masaomi Nangaku

    Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology   40 ( 4 )   251 - 252   2013年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語  

    DOI： 10.1111/1440-1681.12071

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  • Human PRP19 interacts with prolyl-hydroxylase PHD3 and inhibits cell death in hypoxia 査読

    Masuhiro Sato, Miki Sakota, Koh Nakayama

    Experimental Cell Research   316 ( 17 )   2871 - 2882   2010年10月

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    担当区分：責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.yexcr.2010.06.018

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  • Siah2-Dependent Concerted Activity of HIF and FoxA2 Regulates Formation of Neuroendocrine Phenotype and Neuroendocrine Prostate Tumors 査読

    Jianfei Qi, Koh Nakayama, Robert D. Cardiff, Alexander D. Borowsky, Karen Kaul, Roy Williams, Stan Krajewski, Dan Mercola, Philip M. Carpenter, David Bowtell, Ze'ev A. Ronai

    Cancer Cell   18 ( 1 )   23 - 38   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.ccr.2010.05.024

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  • The Ubiquitin Ligase Siah2 and the Hypoxia Response 査読

    Koh Nakayama, Jianfei Qi, Ze&apos, ev Ronai

    Molecular Cancer Research   7 ( 4 )   443 - 451   2009年4月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-08-0458

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  • The ubiquitin ligase Siah2 regulates tumorigenesis and metastasis by HIF-dependent and -independent pathways 査読

    Jianfei Qi, Koh Nakayama, Supriya Gaitonde, James S. Goydos, Stan Krajewski, Alexey Eroshkin, Dafna Bar-Sagi, David Bowtell, Ze'ev Ronai

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   105 ( 43 )   16713 - 16718   2008年10月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.0804063105

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  • Hypoxia-induced assembly of prolyl hydroxylase PHD3 into complexes: implications for its activity and susceptibility for degradation by the E3 ligase Siah2 査読

    Koh Nakayama, Stefan Gazdoiu, Robert Abraham, Zhen-Qiang Pan, Ze'ev Ronai

    Biochemical Journal   401   217 - 226   2007年1月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1042/BJ20061135

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  • Regulation of the ring finger E3 ligase Siah2 by p38 MAPK 査読

    Ashwani Khurana, Koh Nakayama, Scott Williams, Roger J. Davis, Tomas Mustelin, Ze'ev Ronai

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   281 ( 46 )   35316 - 35326   2006年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M606568200

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  • [Ubiquitin system in hypoxia response].

    Koh Nakayama, Ze'ev Ronai

    Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme   51 ( 10 Suppl )   1309 - 15   2006年8月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Siah2 regulates stability of prolyl-hydroxylases, controls HIF1 alpha abundance, and modulates physiological responses to hypoxia 査読

    K Nakayama, IJ Frew, M Hagensen, M Skals, H Habelhah, A Bhoumik, T Kadoya, H Erdjument-Bromage, P Tempst, PB Frappell, DD Bowtell, Z Ronai

    Cell   117 ( 7 )   941 - 952   2004年6月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.cell.2004.06.001

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  • RNF5, a RING finger protein that regulates cell motility by targeting paxillin ubiquitination and altered localization 査読

    C Didier, L Broday, A Bhoumik, S Israeli, S Takahashi, K Nakayama, SM Thomas, CE Turner, S Henderson, H Sabe, Z Ronai

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY   23 ( 15 )   5331 - 5345   2003年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1128/MCB.23.15.5331-5345.2003

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  • A novel nuclear zinc finger protein EZI enhances nuclear retention and transactivation of STAT3 査読

    K Nakayama, KW Kim, A Miyajima

    EMBO Journal   21 ( 22 )   6174 - 6184   2002年11月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth 査読

    K Nakayama, T Hara, M Hibi, T Hirano, A Miyajima

    Journal of Biological Chemistry   274 ( 35 )   24766 - 24772   1999年8月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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書籍等出版物

  • 細胞内の酸素・代謝状態のセンサーとして働く2-oxoglutarate-dependent dioxygenaseファミリー 査読

    中山 恒, 南嶋洋司

    日本薬理学会  2025年7月 

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    記述言語：日本語   著書種別：教科書・概説・概論

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  • 低酸素センサー

    中山 恒（ 担当： 単著）

    先端医学社  2016年4月 

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    総ページ数：6   記述言語：日本語  

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  • 多彩な生命現象に働く低酸素応答システム

    中山 恒, 合田 亘人（ 担当： 共著）

    羊土社  2012年5月 

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    総ページ数：6   記述言語：日本語  

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  • 低酸素応答システム―HIF・PHDの新機能と疾患―

    中山 恒, 合田 亘人（ 担当： 共編者(共編著者)）

    羊土社  2012年5月 

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    記述言語：日本語   著書種別：学術書

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  • PHDによって制御される低酸素応答シグナル HIF経路とHIF非依存的経路の役割

    中山 恒（ 担当： 単著）

    羊土社  2012年5月 

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    総ページ数：6   記述言語：日本語  

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MISC

  • Regulation of Gene Expression under Hypoxic Conditions. 査読 国際誌

    Koh Nakayama, Naoyuki Kataoka

    International Journal of Molecular Sciences   20 ( 13 )   2019年7月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語  

    Eukaryotes are often subjected to different kinds of stress. In order to adjust to such circumstances, eukaryotes activate stress-response pathways and regulate gene expression. Eukaryotic gene expression consists of many different steps, including transcription, RNA processing, RNA transport, and translation. In this review article, we focus on both transcriptional and post-transcriptional regulations of gene expression under hypoxic conditions. In the first part of the review, transcriptional regulations mediated by various transcription factors including Hypoxia-Inducible Factors (HIFs) are described. In the second part, we present RNA splicing regulations under hypoxic conditions, which are mediated by splicing factors and their kinases. This work summarizes and discusses the emerging studies of those two gene expression machineries under hypoxic conditions.

    DOI： 10.3390/ijms20133278

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  • 低酸素刺激特異的な選択的スプライシング機構の解明

    片岡直行, 伊藤美佳子, 増田章男, 大野欽司, 江口加代子, 伯野史彦, 高橋伸一郎, 中山恒

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   41st   2018年

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  • CREB regulates the expression of PERK and IRE1a, and controls unfolded protein response under hypoxic conditions

    Koh Nakayama

    FASEB JOURNAL   30   2016年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • CD73: A therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells

    Eriko Katsuta, Shinji Tanaka, Kaoru Mogushi, Shu Shimada, Yoshimitsu Akiyama, Arihiro Aihara, Satoshi Matsumura, Yusuke Mitsunori, Daisuke Ban, Takanori Ochiai, Atsushi Kudo, Hiroshi Fulcamachi, Hiroshi Tanaka, Koh Nakayama, Shigeki Arii, Minoru Tanabe

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE   38   S5 - S5   2016年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Visualization of stem cell features in human hepatocellular carcinoma; tumor-host interaction and clinical imapct

    Shinji Tanaka, Shunsuke Muramatsu, Arihiro Aihara, Rama Adikrisna, Kaoru Mogushi, Satoshi Matsumura, Daisuke Ban, Takanori Ochiai, Takumi Irie, Atsushi Kudo, Noriaki Nakamura, Koh Nakayama, Hiroshi Tanaka, Shoji Yamaoka, Minoru Tanabe, Shigeki Arii

    HEPATOLOGY   58   1083A - 1083A   2013年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

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  • Growth and progression of melanoma and non-melanoma skin cancers regulated by ubiquitination 査読

    Koh Nakayama

    Pigment Cell & Melanoma Research   23 ( 3 )   338 - 351   2010年6月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等  

    DOI： 10.1111/j.1755-148X.2010.00692.x

    Web of Science

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  • Cellular Signal Transduction of the Hypoxia Response 査読

    Koh Nakayama

    Journal of Biochemistry   146 ( 6 )   757 - 765   2009年12月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等  

    DOI： 10.1093/jb/mvp167

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  • Siah: new players in the cellular response to hypoxia. 査読 国際誌

    Koh Nakayama, Ze'ev Ronai

    Cell Cycle   3 ( 11 )   1345 - 1347   2004年11月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語  

    Prolyl-hydroxylation of HIF-1alpha is a prerequisite for pVHL binding to HIF-1alpha, which results in degradation of HIF-1alpha by the ubiquitin-proteasome pathway. Hydroxylation of HIF-1alpha is mediated by the family of prolyl-hydroxylase proteins (PHD). In hypoxia, HIF-1alpha is stabilized as a result of inhibition of HIF-1alpha hydroxylation, which in part is achieved by decreased activity of PHD enzymes at very low oxygen concentrations. We recently demonstrated that in hypoxia the stability of 2 of 3 PHDs (1 and 3) is regulated by the E3 ligases Siah1/2. Consequently, in hypoxia Siah determines the availability of PHD1/3, which otherwise modify HIF-1alpha to enable its association-dependent degradation by pVHL. These findings define a newly discovered layer in the regulation of HIF-1alpha in hypoxia. The roles of Siah activities in hypoxia responses are discussed.

    DOI： 10.4161/cc.3.11.1207

    PubMed

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  • A novel oncostatin M-inducible zinc finger protein ZIO suppresses hematopoiesis in primary AGM culture.

    K Nakayama, A Miyajima

    BLOOD   96 ( 11 )   682A - 682A   2000年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and Gadd45 and negatively regulates cell growth.

    K Nakayama, T Hara, A Miyajima

    BLOOD   92 ( 10 )   476A - 476A   1998年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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講演・口頭発表等

  • 長期低酸素応答における液性因子GDF15の発現・活性制御の分子機序 招待

    中山 恒

    第98回 日本生化学会大会  2025年11月 

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    開催年月日： 2025年11月

    会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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  • 慢性的な低酸素環境への適応機構：遺伝子発現制御と創薬展望 招待

    中山 恒

    APPW2025(解剖・生理・薬理合同年会）  2025年3月 

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    開催年月日： 2025年3月

    記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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  • 低酸素微小環境で炎症応答性サイトカインGDF15の発現を制御する ストレス応答シグナルの解析

    水野愛子, 谷内秀輔, 中山 恒

    第47回 日本分子生物学会年会  2024年11月 

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    開催年月日： 2024年11月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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  • 2-OG-dependent dioxygenases in hypoxic response: functional analysis of histone demethylase KDM2A 招待

    第97回 日本生化学会大会  2024年11月 

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    開催年月日： 2024年11月

    記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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  • 長期低酸素下における低酸素応答シグナルと小胞体ストレス応答シグナルの相互作用 招待

    中山 恒

    第４６回 日本分子生物学会年会  2023年12月 

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    開催年月日： 2023年12月

    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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  • ピルビン酸脱水素酵素PDHによるヒストンアセチル化を介した遺伝子発現制御機構の解析

    中山 恒

    第９４回日本薬理学会年会  2021年3月 

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    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

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  • Repositioning of hypoxia-responsive genes in the nucleus under prolonged hypoxic conditions

    第９５回日本薬理学会年会  2022年3月 

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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  • 慢性的低酸素環境はピルビン酸脱水素酵素PDHの発現を低下させてがん細胞の解糖系に依存した代謝を誘導する

    與那城 亮, 和氣 正樹, 武田 憲彦, 中山 恒

    生命科学系学会合同年次大会  2017年12月  生命科学系学会合同年次大会運営事務局

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    記述言語：日本語  

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  • ピルビン酸脱水素酵素PDHの新しい活性制御機構の解明とそれを標的としたがん性代謝抑制法の開発

    中山 恒

    日本応用酵素協会誌  2018年3月  (公財)日本応用酵素協会

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    記述言語：日本語  

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  • Induction of Nuclear Gene Repositioning in response to Hypoxia –a Large Scale Analysis of Hypoxia-Responsive Genes-

    Koh Nakayama, Elizabeth H. Finn, Tom Misteli

    CellBio2023  2023年12月 

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

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  • がんの早期と長期の低酸素応答における遺伝子発現制御機構の解析

    中山 恒

    第７４回日本薬理学会北部会  2023年9月 

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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  • 早期と長期の低酸素応答を制御する分子機構 招待

    中山 恒

    第９６回日本生化学会大会  2023年11月 

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    記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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  • Regulatory mechanism of gene expression during early and late phase of hypoxic response 招待

    第４５回日本分子生物学会年会  2022年12月 

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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  • Gene regulation during early and late phase of hypoxic response in cancer cells

    第９６回日本薬理学会年会  2022年12月 

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

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  • 長期の低酸素応答によるNF-kB/CREB経路の活性化はマトリックスメタロプロテアーゼMMP1の発現誘導を介してがん細胞の浸潤能を亢進する

    中山 恒

    第86回日本生化学会大会  2013年9月  日本生化学会

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

    開催地：横浜  

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  • NF-κB/CREB pathway is activated during chronic hypoxia and induces Matrix Metalloproteinase (MMP)1 expression to promote the invasive ability of cancer cells.

    Koh Nakayama

    第36回日本分子生物学会年会  2013年12月  日本分子生物学会

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：神戸  

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  • Activation of NF-κB/CREB pathway during chronic hypoxia induces Matrix Metalloproteinase (MMP)1 expression and promotes the invasive ability of cancer cells. 国際会議

    Koh Nakayama

    Gordon Research Conference: Matrix Metalloproteinases  2013年5月  Gordon Research Conference

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：Barga, Italy  

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  • HIFプロリン水酸化酵素Phd3が形成するタンパク質複合体を介した細胞内エネルギー代謝機構の解析 招待

    中山 恒

    日本蛋白質科学会年会  2017年6月  日本蛋白質科学会

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

    開催地：仙台  

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  • 低酸素環境における解糖系に依存したエネルギー代謝を制御する新たな分子機構の解析 招待

    中山 恒

    第３９回日本分子生物学会年会  2016年11月  日本分子生物学会

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

    開催地：横浜  

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  • がんの代謝を規定するピルビン酸脱水素酵素PDHの新しい制御機構の解明とがん抑制への応用

    中山 恒

    日本応用酵素協会誌  2017年3月  (公財)日本応用酵素協会

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    記述言語：日本語  

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  • CREB regulates the expression of PERK and IRE1a, and controls unfolded protein response under hypoxic conditions. 国際会議

    Koh Nakayama

    Experimental Biology2016(ASBMB annual meeting)  2016年4月  American Society of Biochemistry and Molecular Biology

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：San Diego, USA  

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  • CREB regulates the expression of PERK and IRE1a and modulates the unfolded protein response under hypoxic conditions

    Koh Nakayama

    第89回生化学会大会  2016年9月  日本生化学会

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：仙台  

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  • Activation of NF-kB/CREB pathway during prolonged hypoxia induces Matrix Metalloproteinase (MMP)1 expression and promotes the invasive ability of cancer cells. 国際会議

    Koh Nakayama

    Keystone Symposia: Sensing and Signaling of Hypoxia  2014年1月  Keystone Symposia

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：Breckenridge, USA  

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  • HIFプロリン水酸化酵素PHD3とピルビン酸脱水素酵素PDHの相互作用を介したエネルギー代謝制御機構

    中山 恒

    第87回日本生化学会大会  2014年10月  日本生化学会

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

    開催地：京都  

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  • 長期低酸素応答におけるNF-κB/CREB経路の活性化はマトリックスメタロプロテアーゼMMP1の発現を誘導してがん細胞の浸潤能を亢進する

    中山 恒

    第35回日本分子生物学会年会  2012年12月  日本分子生物学

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

    開催地：福岡  

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  • 急性期と慢性期の低酸素応答において活性化される転写因子の機能解析 招待

    中山 恒

    第85回日本生化学会大会  2012年12月  日本生化学会

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    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

    開催地：福岡  

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  • Regulation of matrix metalloproteinase MMP1 expression by NF-κB pathway during prolonged hypoxic conditions 国際会議

    Koh Nakayama

    Keystone Symposia:Advances in Hypoxic Signaling  2012年2月  Keystone Symposia

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    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：Banff, Canada  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 代謝酵素PDHの新たな機能－代謝と遺伝子発現の連携によるがん促進機構の解明

    研究課題/領域番号：21K06815  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    中山 恒

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    配分額：4,160,000円 （ 直接経費：3,200,000円 、 間接経費：960,000円 ）

    本課題では、PDHの発現するタイミングが、腫瘍の進展にどのように関連しているのかを明らかにすることを目指して、研究を進めた。これまでの研究において、PDHを構成的にノックダウンすることにより乳がん細胞株のマウスにおける腫瘍形成能が顕著に低下することを明らかにしてきた。そこで、まず、PDHの発現を完全に消失させたPDHノックアウト乳がん細胞株の作製を、CRISPR/Cas9システムを用いて行った。Guide RNAとCas9が発現するベクターを細胞内に導入し、選択培地で選択したところ、PDHを構成する4つのサブユニットのうち、二つのサブユニット（PDHE1α, PDHE1β）がそれぞれノックアウトされた細胞を複数クローン樹立することができた。Guide RNAは一つの遺伝子につき二種類を使用し、いずれのguide RNAも標的とするPDHを高い効率でノックアウトできることが明らかになった。樹立した各クローンについて、PDHの遺伝子配列に変異が導入されていることをシークエンス解析で示し、PDHの発現が消失していることをウェスタンブロットにより確認した。これらのノックアウト細胞の増殖能を計測したところ、PDHE1α, PDHE1βのどちらをノックアウトしても、細胞増殖が抑制されることが明らかになった。さらに、低グルコース培地では、増殖抑制がより顕著に認められた。これらの結果は、これまでに得ているノックダウン細胞を用いた実験データと整合性のあるものであった。

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  • 慢性低酸素環境に注目した乳がんの抗アンドロゲン薬抵抗性獲得機序の解明

    研究課題/領域番号：21K08545  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    今道 力敬, 中山 恒

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    配分額：4,290,000円 （ 直接経費：3,300,000円 、 間接経費：990,000円 ）

    はじめに、短期間および長期間の低酸素曝露における低酸素誘導因子（HIF）の転写活性の変動を評価するために、低酸素応答配列（HRE）を導入したレポーターベクターを用いたルシフェラーゼレポーターアッセイ系を構築した。このアッセイ系により、塩化コバルト（CoCl2）溶液添加による疑似的な低酸素環境下だけでなく、実際の低酸素（1％酸素濃度）環境下でのHIF転写活性を検出することが可能になった。次に、アンドロゲン受容体（AR）陽性乳がんの微小環境を模するため、ARを高発現しており、加えてアンドロゲン依存的な増殖能をもつ乳がん細胞株 MDA-MB453を用いて、細胞凝集により形成される3次元的な多細胞モデルであるスフェロイドの作成を試みた。MDA-MB453を低接着性の96ウェルプレートを用いて長期培養することにより、スフェロイド様の細胞集塊を作成することができた。続いて、乳がんスフェロイドの中心部に形成される低酸素環境の可視化のための細胞系構築を試みた。この細胞系ではCre-loxP システムを用いており、低酸素曝露により分解が抑制され安定化したHIFタンパク質がHRE下流のCreの発現を促進する。同時に細胞へloxP-DsRed-loxP-eGFP を導入することで、Creにより低酸素曝露された細胞が不可逆的にeGFP標識し、スフェロイド中心部の低酸素環境にある細胞を検出可能と考えられる。そのため、293T細胞およびレンチウイルスベクターを用いてloxP-DsRed-loxP-eGFPおよびHRE-CREを発現するレンチウイルスを作成した。各々のウイルスをMDA-MB453に感染させ目的のクローンを選択中である。

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  • 低酸素性がんの悪性化に働く遺伝子群の3D核内配置機構の包括的解析

    研究課題/領域番号：18KK0233  2018年10月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    中山 恒, 谷本 幸介, 谷水 直樹, 與那城 亮

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    配分額：17,940,000円 （ 直接経費：13,800,000円 、 間接経費：4,140,000円 ）

    網羅的な遺伝子の核内配置を明らかにするために必要な、低酸素処理細胞標本の大規模な調製を行った。低酸素培養時間は短期（６時間）と長期（４８時間）の二条件を用いて、クロマチン構造変化が低酸素のどのようなタイミングで起こるのかを明らかにできるよう準備した。さらに、クロマチン構造変化を引き起こす原動力となることが予想されるヒストンのメチル化修飾に関して、公共データベースより既存の大規模データを取得して、それらの通常酸素と低酸素条件間での比較解析を実施した。その結果、短期と長期の低酸素環境で特異的に変化するヒストンメチル化様式を特定した。この解析に加えて、乳がん細胞株における低酸素下での遺伝子の発現量の変化を、既存のmRNA-seqデータベースより得たデータの再解析により同定して、ヒストンのメチル化状態の変化に対応して発現量が変化する遺伝子領域のしぼり込みを進めた。また、これと並行してピルビン酸脱水素酵素PDHの役割の検証を進めた。乳がん細胞でPDHをノックダウン（KD）すると、乳がんの増殖が有意に抑制された。この時、PDH-KD乳がん細胞においてヒストンアセチル化レベルが全般的に減少していることが明らかになった。がんの増殖抑制が、ヒストンアセチル化の低下に起因しているのかを明らかにするために、PDH-KD乳がん細胞に、酵素活性を有する野生型PDH、酵素活性を欠失した変異型PDH、ならびに、核内に移行できない変異型PDHを導入したレスキュー細胞の樹立を進めた。

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  • 水酸化酵素Phdの新規基質の同定を基盤とした低酸素応答システムの解明

    研究課題/領域番号：17H05523  2017年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)  新学術領域研究(研究領域提案型)

    中山 恒

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    配分額：5,330,000円 （ 直接経費：4,100,000円 、 間接経費：1,230,000円 ）

    細胞は低酸素環境にさらされると、低酸素応答を引き起こし、適応する。この適応過程では、代謝をはじめとして様々な細胞応答を調節する必要がある。前年度から引き続き、低酸素応答におけるピルビン酸脱水素酵素PDHの活性制御機構の解析を進めた。PDHの活性が低酸素下で減弱することを前年度までの研究で明らかにしていたことから、そのメカニズムを明らかにするための解析を進めた。細胞にPDHを強制発現させた後に精製して、質量分析を行ったところ、PDHはリン酸化をはじめとして様々な翻訳後修飾を受けることが判明したが、その中にはプロリン水酸化も含まれることが明らかになった。この翻訳後修飾を受ける領域を詳しく検証したところ、PDHの既知基質であるHIFの水酸化部位に存在するモチーフとは相同ではなかったことから、プロリン水酸化には既存のモチーフには依存しない様式でおこるものも存在する可能性が考察された。次に、PDHのプロリン水酸化の生理的意義を明らかにするために、水酸化されるプロリン残基の変異体を作製した。この変異体を細胞内に発現させたところ、変異体は野生型と比べて不安定なタンパク質であり、さらに、PDH複合体の他のサブユニットとの結合能も低下していることが明らかになった。したがって、このプロリン水酸化は、他のサブユニットとの会合を促進して、PDHの複合体の安定化に作用する役割を担うことが考えられた。そこで、PDHがノックダウンされPDH活性が抑制されている細胞株に、野生型およびプロリン水酸化の変異型のPDHを導入して、その酵素活性の回復能を検証した。その結果、野生型と変異型PDHを導入したどちらの細胞でもPDHの酵素活性の回復は認められたが、変異型PDHの方がその活性が低い傾向があることが明らかになった。今後、この解析を細胞系や導入する量を変化させて行い、PDHのプロリン水酸化の役割と、低酸素応答におけるその生理的意義を明らかにしたい。

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  • 慢性的低酸素環境において遺伝子発現を決定する選択的転写機構の解明（国際共同研究強化）

    研究課題/領域番号：15KK0298  2016年 - 2017年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)

    中山 恒

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    配分額：14,300,000円 （ 直接経費：11,000,000円 、 間接経費：3,300,000円 ）

    低酸素応答の急性期と慢性期に働く遺伝子の発現を制御する分子機序を、それらの核内のポジションに着目して解析した。急性期と慢性期の低酸素応答で発現が誘導される遺伝子約200個を、HIFの標的遺伝子、および、CREBの標的遺伝子の中から選抜して、その核内ポジションを、共同研究者が開発したHIPMap法を用いて決定した。その結果、低酸素下で発現変動する複数の遺伝子が、核内ポジションを変化させていることが明らかになった。このことから、低酸素環境は、遺伝子の核内での位置も変化させることで、ダイナミックな遺伝子発現を調節していることが示唆された。

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  • 慢性的低酸素環境において遺伝子発現を決定する選択的転写機構の解明

    研究課題/領域番号：15K08260  2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    中山 恒

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    配分額：4,940,000円 （ 直接経費：3,800,000円 、 間接経費：1,140,000円 ）

    研究代表者は、慢性的な低酸素環境でCREBが活性化されることをこれまでに明らかにしてきた。本研究では、CREBを活性化する慢性的な低酸素環境が、低酸素下での選択的な遺伝子発現を担う分子機構を明らかにすることをめざして研究を進めた。まず、コントロール細胞とCREB-KD細胞を比較して、慢性期低酸素でCREB特異的に発現が誘導される遺伝子群を同定した。この遺伝子群のgene ontology解析より、がんの悪性化と高い関連性が認められた。そこで、CREB-KD細胞をマウスに移植したところ、肺転移が顕著に抑制され、慢性期低酸素におけるCREBの活性化はがん転移に作用することが判明した。

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  • 癌幹細胞可視化メカニズムに基づく生体内ニッチ解析と特異的治療開発

    研究課題/領域番号：15K15491  2015年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    田中 真二, 中山 恒, 藍原 有弘

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    配分額：3,640,000円 （ 直接経費：2,800,000円 、 間接経費：840,000円 ）

    膵腫瘍から幹細胞分画を抽出し、その特異的高発現分子としてCD73を同定した。CD73阻害剤APCPは癌幹細胞の自己複製能、浸潤能、造腫瘍性を有意に抑制した。膵腫瘍の臨床検体ではCD73高発現は腫瘍浸潤と有意な相関を認めた。
    さらにヒト膵腫瘍細胞の幹細胞性・造腫瘍性は、癌抑制遺伝子Xの欠失により獲得されることをゲノム編集法で明らかにした。癌抑制遺伝子Xが制御する遺伝子Yを同定し、臨床検体ではX低発現かつY高発現症例で有意に高い再発率を認めた。
    CD73には免疫チェックポイント阻害分子PD-1を発現誘導する機能が報告されている。CD73およびYに対する標的治療の有効性を示唆する画期的な成果が得られた。

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  • 低酸素応答における転写因子の核輸送制御機構の解明－水酸化酵素PHDの新しい機能－

    研究課題/領域番号：15H01396  2015年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)  新学術領域研究(研究領域提案型)

    中山 恒

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    配分額：5,720,000円 （ 直接経費：4,400,000円 、 間接経費：1,320,000円 ）

    これまでにプロテオミクス的手法を用いて網羅的に同定したプロリン水酸化酵素PHD3と結合するタンパク質群の解析を進めた。このアプローチにより得られた核輸送因子AはPHD3と細胞内で結合することが確認された。さらに、同じ質量分析のデータからPHD3は別な酵素Bとも相互作用することが判明したため、分子AとBの間での結合を検証したところ、両者の間にも結合が存在することが明らかになり、PHD3-A-Bの三者で複合体が形成されていることが示唆された。核輸送因子Aが酵素Bと結合することによりその細胞内局在を制御している可能性が考えられたことから、酵素Bの細胞内局在を細胞分画実験により検討したところ、通常は核内に存在する酵素Bが、この複合体が効率的に形成される低酸素環境では有意に減少することが明らかになった。さらに、PHD3と酵素Bの相互作用により、Bが水酸化修飾を受ける可能性を質量分析を用いて検証したところ、水酸化される可能性のある複数の部位の同定に成功した。また、これらの水酸化候補部位に変異を導入した変異体を作製し、解析を進めたところ、いくつかの変異体ではその安定性が著明に低下することが明らかになった。今後は、ここまでの研究成果をまとめるとともに、核輸送因子Aおよび酵素BがPHD3により水酸化を受けることを実証し、その部位を、質量分析を用いて精確に同定したい。また、この水酸化がどのような低酸素条件（酸素濃度、時間）によって変化するのかについても検証したい。最終的に、代表的な低酸素性がんのマウスモデルを用いて、これらの水酸化変異体の解析を実施することで、低酸素性の疾患の発症・発展におけるこれらの分子の生理的意義を明確にしたい。

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  • 慢性期の低酸素応答を規定する転写因子の作用機序の解明

    研究課題/領域番号：24590343  2012年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    中山 恒

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    配分額：5,460,000円 （ 直接経費：4,200,000円 、 間接経費：1,260,000円 ）

    低酸素応答は、低酸素環境下での個体の恒常性の維持に働く。HIFはこの低酸素応答で主要な働きをする転写因子である。一方、私は低酸素応答の慢性期にHIFの活性が低下して、HIFとは異なる機構で遺伝子発現が制御されることをこれまでに見出してきた。そこで本研究では、慢性期の低酸素応答制御でHIFの働きを代替する転写因子の同定とその慢性期低酸素応答における役割を解明することを試みた。その結果、慢性期低酸素応答に働く転写因子として新たにCREB, NF-κBの同定に成功した。さらに、マウスへの移植実験から、これらの因子はがんの転移能獲得に必須であることが明らかになった。

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  • 低酸素応答を制御する「酸素センサー」機構の分子メカニズム

    研究課題/領域番号：22790274  2010年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    中山 恒

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    配分額：3,900,000円 （ 直接経費：3,000,000円 、 間接経費：900,000円 ）

    私達の体は高地などの低酸素環境において、低酸素応答により呼吸や代謝を調節し、恒常性を維持する。しかし、生体が環境の酸素濃度変化を感知する'酸素センサー'機構は、未知な部分が多い。本研究では、低酸素応答性の高次複合体(低酸素コンプレックス)を構成する分子PRP19に着目して、その発現が低酸素環境で抑制される機構と低酸素下での細胞死抑制に働く分子メカニズムを明らかにした。

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  • 細胞の酸素センシング機構の解析

    研究課題/領域番号：20790223  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    中山 恒

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    配分額：4,290,000円 （ 直接経費：3,300,000円 、 間接経費：990,000円 ）

    私達の体は高地などの低酸素環境において、低酸素応答により呼吸や代謝を調節し、恒常性を維持する。しかし、生体が環境の酸素濃度変化を感知する'酸素センサー'機構は、未知な部分が多い。本研究では、プロリン水酸化酵素PHD3が形成する低酸素コンプレックスを解析し、酸素感知に働き得る候補分子を同定した。これらの分子のうち、PDHはエネルギー代謝調節に、PRP19は細胞死の抑制に働くことを明らかにした。

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  • 低酸素応答における細胞内酸素センサーの同定と解析

    研究課題/領域番号：19890060  2007年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(スタートアップ)  若手研究(スタートアップ)

    中山 恒

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    配分額：3,095,000円 （ 直接経費：2,690,000円 、 間接経費：405,000円 ）

    低酸素応答における低酸素コンプレックスの決定
    低酸素応答におけるシグナル伝達機構の解析を、プロリン水酸化酵素PHD3が形成する低酸素コンプレックスに着目して進めた。培養細胞にPHD3を外来的に発現させ、免疫沈降法によりPHD3コンプレックスを精製した。精製したコンプレックスを二次元電気泳動で展開し、質量分析法により構成タンパク質の決定を行った。一連の解析11回の試行で108のタンパク質スポットを決定した。これらのスポットの情報をデータベースと照合し、繰り返し得られるもの、異なるアプローチで同様に得られるものを指標として、三つの分子を主たる解析対象として絞り込んだ。これら三分子に関して遺伝子クローニングを行い、その発現とPHD3との結合を培養細胞の系で検証した。本研究で得られた成果の一部は、BMB2007学会(2007年12月 横浜)において発表した。
    酸素センシング機構に働くタンパク質
    生物の酸素センシング機構にはPHD3低酸素コンプレックスの形成が関与していることを仮説として、ゲル濾過法を用いて、低酸素コンプレックスを分子量ごとに分画した。質量分析により得られた候補タンパク質の発現をゲル濾過分画内で確認し、低酸素コンプレックス形成への関与を示した。

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  • 低酸素応答のシグナル伝達機構

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    資金種別：競争的資金

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職務上の実績に関する事項

  • 2022年5月
    プレスリリース
  • 2020年5月 -2020年7月
    コロナPCR検査ボランティア
  • 2019年10月 -2020年3月
    オープンイノベーションプロモーター教員

担当経験のある科目（授業）

  • 分子薬理学

    2018年 - 2020年 機関名：法政大学

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  • 薬理学実習

    2018年 機関名：東京医科歯科大学

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  • 薬理学

    機関名：旭川医科大学

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社会貢献活動

  • ひらめき☆ときめきサイエンス

    役割：運営参加・支援,　実演

    旭川医科大学・医学部・薬理学講座  ひらめき☆ときめきサイエンス 中学生向け実験講座  2024年7月

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    種別：その他

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  • 開学50周年記念 市民公開講座

    役割：講師,　情報提供

    旭川医科大学  開学50周年記念 市民公開講座  2023年9月

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    種別：講演会

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学術貢献活動

  • シンポジウム「タンパク質のプロセシング機構の解明からめざす疾患バイオマーカーの創生」のオーガナイズ（第98回日本生化学会大会）

    役割：企画立案・運営等

    中山 恒・白壁恭子  2025年11月

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  • シンポジウム「領域横断的アプローチで解き明かす低酸素応答システム―低酸素創薬への展望―」のオーガナイズ（APPW2025:日本解剖・生理・薬理学会合同年会）

    役割：企画立案・運営等

    中山 恒・冨田修平  2025年3月

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    種別：大会・シンポジウム等 

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