Grant amount：\17,680,000 （ Direct Cost: \13,600,000 、 Indirect Cost：\4,080,000 ）

鼻性NK/T細胞リンパ腫がCCR4を発現しており、CCL17を介したポジティブフィードバックを形成していることを明らかとした。また、抗CCR4抗体（Mogamulizumab）がNK細胞を介した抗体依存性細胞傷害活性を増強することも見出した。更に、TGF-bやプロスタグランジンE2などの免疫抑制因子が本腫瘍から産生されることも明らかとなり、COX2阻害薬が鼻性NK/T細胞リンパ腫に対する免疫治療のアジュバントとして有効であることが見出された。
申請者らはこれまでにp53などの多くの腫瘍抗原から腫瘍特異的なT細胞を誘導可能なエピトープペプチドを同定してきた（Ohara et al. OncoImmunology, 2018など）。本検討では、これまで構築してきたペプチド解析アルゴリズムを用いて本腫瘍に発現しているc-MetやPD-L1などの腫瘍抗原および、そのエピトープを同定した。具体的には、発現している腫瘍抗原をTCGAデータベースで検索し、発現が予測されるタンパクの腫瘍細胞株および患者組織における発現を、フローサイトメトリーやウエスタンブロット、免疫組織化学染色で明らかにした。次に、IEDBやSYFPEITHIによるアルゴリズム解析を用いて複数のHLAに結合可能なペプチドを推定、合成する。このペプチドと、磁気ビーズ法で分離したドナー由来樹状細胞およびT細胞を共培養/クローニングすることで、腫瘍特異的T細胞株を樹立した。樹立した抗原特異的なT細胞のHLA拘束性は、抗HLA抗体による増殖阻害およびELISA法およびサイトカインの細胞内染色で確認し、実際に抗腫瘍効果があることを証明した。

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Grant amount：\17,290,000 （ Direct Cost: \13,300,000 、 Indirect Cost：\3,990,000 ）

Nasal NK/T cell lymphoma is an EB virus-related malignancy mainly observed in the Asian countries. We have previously discovered that this lymphoma has a cross-talk between immune cells. In this study, we provide the evidence that immune regulatory mechanism plays a role in supporting lymphoma cells, and established a novel immunotherapeutic approach. Specifically, negative immune checkpoint including PD-1/PD-L1 interaction plays an essential role in lymphoma-mediated immunosuppression. In addition, we found novel epitope peptides from lymphoma-associated antigens. These results indicating that peptide vaccine using novel epitope peptides combined with immune checkpoint blockade could be an interesting strategy to treat nasal NK/T cell lymphoma.

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Grant amount：\18,330,000 （ Direct Cost: \14,100,000 、 Indirect Cost：\4,230,000 ）

Nasal natural killer/T cell lymphoma (NNKTL) is Epstein-Barr virus (EBV)-associated malignancy and characterized by a poor prognosis. In the present study, we found that CD70 was specifically expressed in NNKL cell lines and that it played a role in cell growth by binding to soluble CD27. Moreover, we found that CCL17 and CCL22 was upregulated in NNKTL cell lines and CCR4 was observed on NNKTL cell lines. In addition, we showed that anti-CD70 and anti-CCR4 antibodies could induce complement-dependent cytotoxicity (CDC) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) against NKKTL cells, respectively. Furthermore, we revealed that microRNA (miR)-15a was downregulated in NNKTL cell lines and that miR-15a led to decreased expression of MYB and cyclin D1, thereby resulting in inhibition of cell proliferation.

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